损伤后，肝脏细胞如何再分化启动？

肝脏具有强大的再生能力，在经历诸如手术切除、化学损伤、病毒侵害等损伤后，通常由未损伤的正常肝细胞快速增殖来完成肝脏再生，这个过程被称为肝细胞增殖介导的肝脏再生。然而，在晚期肝硬化、酒精性肝病、非酒精脂肪性肝病等一些病理条件下，胆管细胞会发生应激反应，去分化为具有肝胆两种分化潜能的双潜能前体细胞状态，这些双潜能细胞可以再分化形成新的肝细胞和胆管细胞，这个过程被称为胆管转分化介导的肝脏再生。尤其在肝脏重度损伤或残留肝细胞丧失分裂能力等极端病理情况下，胆管细胞转分化（包括去分化和再分化两步）介导的肝脏再生成为新生肝细胞的主要来源【1】。然而，双潜能细胞的异常累积会引起炎症和纤维化反应【2】。双潜能细胞在肝脏损伤后是如何形成的？它在肝脏再生过程中向新生肝细胞和胆管细胞的再分化又是如何启动的？这些过程还存在着许多未知。

西南大学罗凌飞课题组曾发现肝脏重度损伤后，胆管细胞转分化介导的肝脏再生是肝细胞新生的主要方式，此成果于2014年发表于Gastroenterology【1】。进一步研究发现胆管细胞转分化的第一步（去分化为双潜能细胞）是由mTORC1信号启动的，此发现于2019年发表于Hepatology【3】。在继续的深入研究中，课题组运用斑马鱼肝脏重度损伤模型，结合小鼠肝脏损伤模型，发现FXR（Farnesoid X Receptor）信号是胆管细胞转分化第二步（即双潜能细胞再分化为新生肝细胞和胆管细胞）的重要启动信号。该研究以 Farnesoid X Receptor is Required for the Redifferentiation of Bi-potential Progenitor Cells during Biliary-Mediated Zebrafish Liver Regeneration 为题于近日在线发表于Hepatology。

在这项研究中，研究人员发现在斑马鱼肝脏重度损伤后，FXR信号在去分化的胆管细胞中特异上调，基因突变或药物抑制FXR均会导致肝脏再生缺陷。进一步研究发现FXR失活或抑制不会影响胆管细胞向双潜能细胞的去分化过程以及双潜能细胞的增殖，但双潜能细胞既不能再分化为肝细胞、也不能再分化为胆管细胞，最终导致双潜能细胞发生累积且肝脏无法完成再生。结合小鼠肝脏损伤模型，FXR激动剂不仅可在斑马鱼中促进双潜能细胞再分化，也能缓解小鼠模型中的胆管反应和肝损伤。

以上结果提示FXR同时启动了双潜能细胞的肝向和胆向再分化。通过差异基因表达筛选，研究人员鉴定出FXR的下游效应元件ERK1和Notch，并证明ERK1介导了FXR对双潜能细胞肝向再分化的启动机制，过表达ERK1可回救FXR突变体中双潜能细胞向肝细胞的再分化缺陷。而Notch信号介导了FXR对双潜能细胞向胆管细胞再分化的启动效应。该研究证明了肝脏重度损伤后，胆管转分化介导的肝脏再生过程的第二步双潜能细胞再分化由FXR信号启动，其肝向和胆向启动效应分别由ERK1和Notch信号介导。鉴于晚期肝病患者中严重的肝内胆管反应和双潜能细胞的累积，通过药物诱导激活FXR信号可促进受损肝脏中双潜能细胞的再分化，为晚期肝病的治疗提供了潜在的治疗策略。

西南大学罗凌飞教授为该论文通讯作者，博士后蔡鹏程和博士研究生毛小宇为论文的共同第一作者。