南方医科大学邱小忠教授Nature子刊：心脏病患者福音——不用外科手术就可以植入的心脏补片

治疗心脏病必须进行外科手术？

由于心肌细胞再生能力不高，由冠状循环阻塞引起的心肌梗塞是如今人类死亡的主要原因之一。消失的心肌细胞通常会被纤维化组织所取代，破坏心脏的电学完整性，导致心律失常等症状的出现。而构建导电心脏补片则能够实现导电整合、同步收缩以及加速血管再生，有望恢复梗塞组织的功能。然而，为了递送补片进入心脏，需要进行侵入式（开胸）手术，这会增加治疗的复杂性，同时也会限制治疗效果的发挥。

（心脏补片有助于实现心脏病的细胞疗法，图片来源：网络）

相比于手术，注射的方式可以简化治疗过程。然而，为了实现心脏补片的注射递送，补片自身必须具有足够高的柔性和压缩弹性，以应付巨大的压缩形变和满足注射后形状复原（形状记忆行为）的要求。近期，可注射、无导电性的形状记忆心脏补片、具有形状记忆可注射性微孔冷凝胶结构相继问世；然而这类材料不具电导性，限制了其心脏修复能力。由于导电成分的自身脆性，增加材料导电性和提高材料柔性常常显得十分矛盾，因此同时满足导电性和力学要求的心脏补片迟迟未能出现。

可注射导电心脏补片问世，和手术说拜拜

有鉴于此，南方医科大学邱小忠教授和加拿大曼尼托巴大学的Malcolm M. Q. Xing团队在大鼠和猪模型身上进行实验研究，成功阐释了一种可注射导电心脏补片（EGC）具有修复梗塞心脏的性能。这一支架材料由甲基丙烯酸化的弹性蛋白、明胶和碳纳米管构成，可在数周时间里促进小鼠以及迷你猪受损心脏的功能恢复。相关工作以“Injectable and conductive cardiac patches repair infarcted myocardium in rats and minipigs”为题发表在Nature Biomedical Engineering。

一、EGC支架的制备

如图1所示，高度浓缩的碳纳米管悬浮液与甲基丙烯酸化的弹性蛋白-明胶进行混合，通过冷冻凝胶技术制备导电EGCx支架（x为碳纳米管的浓度）。电镜表征显示，该支架具有相互连通的、3-25微米范围内的微孔。支架壁结构则显示，相互交织的微孔碳纳米管网络结构被弹性蛋白-明胶所包围。作者认为，用作稳定碳纳米管的表面活性剂在凝胶化后被清除，从而导致微孔形成并进一步提高支架的压缩弹性和导电性。

图1可注射导电心脏补片的制备

二、力学和电学性能

作者随后研究了这一支架材料的力学和电学性能。在施加应力时，由于具有相互连通的微孔结构，水凝胶中的水会被挤出以减小支架体积，从而为支架提供柔性和压缩弹性。而在施加应力消失后，支架又会快速吸收水分，恢复初始形状，展现出水驱动形状记忆行为。检测显示，EGC20支架在一定的压缩形变范围内展现出了接近零的泊松比，这表明EGC20支架可承受巨大的压缩应变而不破裂损坏。这些结果说明EGC20支架可以进行注射递送行为。此外，超柔性弹性蛋白和碳纳米管在优化支架力学性能上都起到了重要的作用。当引入弹性蛋白时，支架的弹性模量可低至2kPa左右；而引入碳纳米管可使EGC20在80%应变下的压缩模量达到40kPa（图2）。

在电学性能方面，支架中高度浓缩的碳纳米管网状组织建立起了相互连通的导电网络，使支架的导电性足以点亮一支发光二极管的灯泡。通过频率扫描阻抗谱学表征发现，EGC20的阻抗比EGC5降低了一个数量级以上，这进一步说明碳纳米管浓度对支架阻抗性质具有关键的影响。

图2EGC支架的力学和电学性能表征

三、心脏修复评价

除了制备EGC支架以外，作者还在该支架上种植小鼠心肌细胞形成补片RECP以实现细胞治疗作用。在动物实验中，作者发现不论是植入EGC还是RECP，四周后小鼠心脏梗塞尺寸均明显小于对照组。同时，随着碳纳米管浓度的增加，修复后心脏心室壁的厚度也会相应增加。超声心动图也显示，相比于单纯注射心肌细胞进行治疗，具有弹性和导电性EGC支架的植入更有利于改善梗塞心脏的跳动行为。更重要的是，除了小鼠模型实验外，作者还率先在迷你猪身上开展了研究。与小鼠相比，猪心的解剖学结构和跳动行为更接近人类心脏。因此，作者将人类心肌细胞（HCM）种植到EGC20上，构建了HCM–EGC20心脏补片HECP，并将其植入梗塞猪心上。超声心动图视频显示，与对照组相比，HECP处理后四周的猪心具有更小左心室腔室、更厚的梗塞壁以及更优异的运梗塞壁动特性，表明这一治疗方式产生了局部收缩功能复原的效果（图3）。因此，尽管统计强度较低，但作者依然阐释了应用在猪模型上的EGC支架可以减小疤痕厚度、改善心脏功能以及提高血管再生能力。

图3 猪梗塞模型的心肌修复情况

结论：在这项工作中，作者向我们展示了一种柔性、导电的EGC支架材料。这一支架材料具有分级多孔网状结构和高密度的碳纳米管，在小鼠和猪模型身上都实现了梗塞后心肌功能恢复的治疗效果。在弹性蛋白的帮助下，作者成功地在具有高浓度碳纳米管的支架中引入了柔性的分级多孔结构，从而为心功能修复提供了良好的微环境。不仅如此，通过在这些支架上种植心肌细胞，可进一步加速心脏修复过程。基于这些研究结果，作者认为这一EGC支架材料在实现微创递送修复心脏功能方面具有巨大的应用潜力。

文献链接：

https://www.nature.com/articles/s41551-021-00796-9

来源：高分子科学前沿

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