诺西基因的表达有助于提高干细胞治疗水平

细胞生物学其中一个重要的“反应”，是将干细胞转化为体内的所有其他细胞，这一过程被称为分化。格拉德斯通研究所的研究人员发现它的分子机制就像一个燃烧器，以“打开热量”和加速分化。

然而，这个过程非但没有提高温度，反而放大了基因表达-或细胞内哪些基因被打开或关闭。加剧了这些波动，也被称为“噪声“，似乎有助于从一种单元格类型切换到另一种单元格类型。

“研究人员几十年来一直在研究和表征这些波动，或基因表达中的‘噪音’，”Leor Weinberger博士、William和Ute Bowes杰出教授以及格拉德斯通细胞电路中心主任说。“但目前尚不清楚，这种噪音是否仅仅是被广泛认为是基因表达不可避免的副产品，还是发挥了某种功能作用。”

现在，正如杂志上所报道的科学他和他的团队已经发现了一条他们称之为修复不和谐转录的途径(DiThR)。DiThR通路可增强干细胞基因表达的杂音，增强其分化能力。

一种新的基本机制

DiThR通路的发现起源于该小组早期对HIV的研究。

“我们一直在解决一个长期存在的艾滋病问题，即如何改变艾滋病病毒在患者中长期存在的潜在状态的能力，”温伯格说，他同时也是旧金山大学(UC San Francisco)的生物化学、生物物理学和药物化学教授。“我们发现分子改变了病毒的表达噪音，也降低了艾滋病毒的持久性。“

“当这些分子在干细胞中发挥作用时，这是相当令人吃惊的，”他补充道。“而且，为了了解这些分子是如何工作的，它变成了对一种基本生物学机制的探索。”

当一个基因打开或表达时，储存在该基因中的信息被用来构建细胞所需的物质。但是绝大多数的基因并不是一直都存在的。

大多数基因每隔几个小时就会切换一次--或者在活动状态和非活动状态之间切换，打开或关闭--每隔几分钟。这会在基因表达水平上产生噪音。HIV一旦感染细胞，其作用就像人类的基因，并且表现出类似的噪声特性。

在研究HIV的过程中，Weinberger的团队发现了分子的存在，这些分子可以增强噪音，或者在活跃状态和非活动状态之间切换表达机制，但奇怪的是，这些分子并没有影响平均表达水平。他们称它们为增强噪音的分子。这些分子的作用就像用于基因表达的燃烧器，并提高了药物的效率，这些药物旨在使艾滋病毒从沉默状态中唤醒，这是治疗病人的策略的一部分。

但是，这些增强噪音的分子是如何在不改变表达水平的情况下提高噪音的呢？

出于一时兴起，科学家们研究了当噪音增强剂分子被应用到什么时候发生了什么。胚胎干细胞没有艾滋病毒。令人惊讶的是，这些分子对干细胞的作用和它们对艾滋病病毒的作用一样，在不改变表达水平的情况下放大噪音。它们也加速了干细胞转化成其他类型细胞的能力。

研究小组的主要发现是，噪音增强分子增强噪音的机制涉及修复当基因打开时可能出现的某些dna错误。这种DNA修复过程的一个关键组成部分是一种被称为AP内切酶1(APX 1)的蛋白质。

这项研究的第一作者拉维·德赛(Ravi Desai)说：“我们发现Apex 1直接改变了DNA双螺旋的形状，首先阻碍了基因的表达，然后加速了基因的表达。”他是温伯格实验室UCSF医学科学家培训项目的博士/博士学生。

研究小组发现apex 1是这个新的dithr通路的关键因素，它增加了整个数组的噪音。基因在基因组里。

提高差异化效率

其次，由于在干细胞中自然发现了一些增强噪音的分子，研究小组询问了新发现的机制如何影响干细胞向其他类型细胞的转化。他们用增强噪音的分子和刺激分化为其他类型细胞的物质来治疗小鼠胚胎干细胞。

他们发现，DiThR所产生的更大的噪音使干细胞能够更有效地分化，就像燃烧器用于化学反应一样。

更重要的是，这个机制也在相反的方向上起作用。它提高了将分化细胞转化为多能细胞的过程的效率。干细胞它有可能成为几种不同的细胞类型--这一发现为Gladstone科学家ShinyaYamanaka博士赢得了2012年的诺贝尔奖。

“我们的发现表明DiThR通路细胞德赛说：“这意味着这一机制在胚胎发育中可能发挥着重要的生物学作用。”

展望未来，研究小组计划进一步规划DiThR途径的各个组成部分。

Weinberger说：“我们现在的目标是了解DiThR是如何被调控的，以及相关的噪音控制通路是否存在。”“最终，利用这些途径的方法可以极大地改善细胞工程和基于干细胞的疗法。”

更多内容：Ravi V. Desai et al, A DNA-repair pathway can affect transcriptional noise to promote cell fate transitions, Science (2021). DOI: 10.1126/science.abc6506