时隔20天，AI创新药企Exscientia宣布第二个AI分子进入临床试验

作者/凯霞

传统的新药研发是非常长的过程，「一高一低一长」——研发费用高，成功率低，使用时间长。随着人工智能与各学科交叉研究飞速发展，生物医药行业企业正在抓住新机遇以新的方式发展。

将AI应用于药物设计是根本的科学挑战之一。为了应对这一挑战，Exscientia公司正在重新思考药物发现的方式，将最新的AI技术与实验创新相结合，以设计出一套新的药物发现过程。

Exscientia：以更快，更有效的方式发现新药

Exscientia公司由邓迪大学化学家Andrew Hopkins教授于2012年创立，是一家由AI驱动的药物研发公司，致力于以更快，更有效的方式发现新药。Exscientia是第一家实现药物设计自动化的公司，并且是第一家将AI设计的分子用于临床试验的公司。

图示：Exscientia公司创始人兼CEO Andrew Hopkins（来源：Exscientia）

药物设计是分子规模的精密工程。Exscientia建立了专用的AI系统，该系统可以从最广泛的数据中高效学习，并通过迭代设计不断地重新应用增强的知识。

迄今为止，该公司已经能够在平均12个月内，将7种精密设计药物从项目启动阶段推进到开发候选阶段。

两大技术平台

CentaurAITM平台

Exscientia的 CentaurAI概念代表了人类知识战略与计算战术之间的相互作用，以加速药物发现。

CentaurBiologist®和CentaurChemist®系统是工程学的结果，赋予研究人员与AI设计系统进行战略性交互的能力。

CentaurBiologist®

为确定目标是否适合「gold standard」小分子发现，使用CentaurBiologist®进行可塑性和易加工性评估。预测结合位点是否易于适应有效且选择性良好的平衡小分子，同时还要达到其它关键药理学标准，例如吸收、溶解度和中枢神经系统。

治疗靶点的选择是药物发现的最大挑战之一。Exscientia投资了AI方法，从大量的遗传数据和全球生物文献中识别出新的机遇点。

通过有针对性的机器学习模型，确定可预测未来关系的非明显的关联，研究人员可以从这些关联中进行验证性实验。这种策略使研究者能够在统一的框架内研究最佳方法。

CentaurChemist®

CentaurChemist®系统设计的分子可同时满足多种临床需求。

通过将AI设计，预测模型和实验相结合，系统可快速探索并了解哪些化学领域最有可能平衡每个药物发现项目的复杂需求。

一旦确定了有希望的领域，系统就会着眼于利用这些领域的设计，以便确定最佳化合物。

早期探索与后续探索之间的平衡使研究者能够快速学习，并提供从最初的命中到临床候选者的空前进步。

CentaurChemist®系统将药物发现转化为有效的正式设计方案。

CentaurChemist®系统是第一个证明在面对相同的药物发现优化挑战时，人工智能算法可以胜过人类专家的研究。

系统将每个药物发现项目都规范化为学习挑战，其中每个项目都有一组要解决的独特问题。系统学习得越快，就越能有效地鉴定出适合临床评估的化合物。

ExperimentAI

只有在实验和预测之间不断反馈，机器学习模型才能得到完善，并针对复杂的治疗方法进行「交付」。

ExperimentAI平台包括Project Seeding（项目播种）、GPCR Pharmacology（GPCR药理学）和Phenotypic Design（表型设计）。

Project Seeding（项目播种）

Exscientia先进的生物物理和X射线技术为AI设计提供了理想的实验基础。

与传统的高通量筛选技术相比，Surface Plasmon Resonance系统更快、更丰富、更灵敏，可以筛选Exscientia片段库以播种项目，并在早期设计周期中提供更直接的途径获得drug-like分子。

在可用的情况下，基于结构的片段筛选将直接显示哪些片段占据哪些pocket。3D信息与SPR（表面等离子体共振）结合动力学为进行早期项目提供了理想的数据包。

相同的SPR和X射线系统可在随后的「设计-制造-测试」优化周期中向CentaurChemist®系统提供快速反馈。

GPCR Pharmacology

G-蛋白偶联受体是发现小分子药物最成功的家族之一。Exscientia已经成功地在GPCRs上实现了自动化设计，拥有世界上最先进的实验平台之一。

Transducerome assay技术以行业领先的检测灵敏度详细研究了G-蛋白偶联偏好。这使他们能够发现疾病生物学的精确机制，并开发出可将治疗效果与不良副作用「脱钩」的候选分子。

针对SPR，Exscientia利用生物物理技术对天然GPCR靶标进行片段筛选。通过保留其完整的天然构象激动剂，可以同等地搜索拮抗剂和反向激动剂形式。

对于研究不足的GPCRs，可使用这些技术来发现新的药理学机会，开发一流的分子。对于研究充分的靶标，可以梳理复杂的G-蛋白反应，以最大程度地减少不必要的G-蛋白作用来设计改良药。

Phenotypic Design

在Phenotypic设计上，Exscientia的AI系统非常灵活，可支持任何数据类型。

无论是细胞形态还是更高级别的行为数据，实现表型药物发现都需要将高维读数转换为CentaurChemist®输入。

有了表型实验，CentaurChemist®系统专注于表型端点的优化，而不是传统的基于靶标的谱图。

通过伴随实验，可以进一步验证基于靶标的机制。在这种情况下，CentaurChemist®继续利用靶标和表型数据的综合力量推动项目向前发展。

两个AI分子先后进入临床试验

首个AI分子成功进入人体临床试验

4月9日，由Exscientia设计的，首个由AI设计的肿瘤免疫分子已经成功进入人体临床试验。

该肿瘤免疫分子为A2a受体拮抗剂，用于晚期实体瘤成年患者。相关结果发表于2021年的美国癌症研究协会（AACR）年度会议上。

该候选药物在同类药中具有最佳特性，对靶受体有高选择性，将减少全身性副作用和大脑暴露的潜在好处结合在一起，以避不必要的心理副作用。

Exscientia首席执行官Andrew Hopkins表示：「免疫肿瘤药物正在为众多癌症患者带来益处。我们的选择性A2a受体拮抗剂解决了下一代IO策略，可通过逆转高浓度腺苷的作用来增强人类免疫系统。」

第二个AI分子进入1期临床试验

5.13，Exscientia与Sumitomo Dainippon Pharma宣布将在美国启动用于治疗阿尔茨海默氏病精神病的DSP-0038的1期临床研究。

DSP-0038是Exscientia使用AI技术创建的用于进入临床试验的第三个分子。较早的两种化合物是DSP-1181和EXS-21546。

选择性双重靶向是传统药物发现的一项重大挑战，而且精神病适应症还需要出色的选择性，才能避免脱靶效应。DSP-0038的成功设计为设计具有双重活性的选择性分子提供了机会。

Exscientia和Sumitomo Dainippon Pharma研究团队将DSP-0038设计为单个小分子，它具有5-HT2A受体拮抗剂和5-HT1A受体激动剂的高效性能，同时选择性地避免了类似受体和不必要的靶点，例如多巴胺D2受体。

Sumitomo Dainippon Pharma的代表董事，执行副总裁兼首席科学官Toru Kimura表示：「我们对Exscientia的AI技术出色的生产力印象深刻。」

Exscientia首席执行官Andrew Hopkins表示：「这进一步证实了我们的AI平台可以将复杂的生物学挑战迅速转变为高质量的临床候选者。我们希望通过创建DSP-0038来改善针对阿尔茨海默氏病精神病的治疗方法。」

完成D轮融资：用于提升技术及自主药物设计

4月27日，Exscientia宣布完成软银愿景基金牵头的2.25亿美元D轮融资，此外，软银愿景基金还将提供另外3亿美元的股权承诺，由Exscientia自行决定。

其它投资者包括Mubadala Investment 公司、Farallon资本、Casdin 资本、GT Healthcare 资本、Marshall Wace、Pivotal bioVenture Partners、Laurion资本、Hongkou和Bristol-Myers Squibb。

软银投资顾问公司执行合伙人Eric Chen表示：「我们相信Exscientia使用AI可以发现和设计更高效的优质药物，且具有创造重要药物的潜力。」

Exscientia首席执行官Andrew Hopkins补充道：「我们所有的投资者都认同Exscientia的愿景，即通过AI和自动化更快地发现更好的药物。如今AI已经反复证明了对精确设计药物的作用，随着D轮融资的完成，我们能够继续扩展我们的平台和研发流水线。」

正如Exscientia的使命：「Finding faster and smarter ways to discover new and better drugs is what drives Exscientia」。Exscientia正以更快、更有效的方式加速新药研发。

参考内容：

https://www.fiercebiotech.com/biotech/softbank-leads-225m-round-for-exscientia-offer-300m-more

https://www.exscientia.ai/news-insights/exscientia-announces-investment-of-up-to-525m

https://www.exscientia.ai/news-insights/exscientia-second-ai-molecule-from-collaboration-in-phase1