又有新进展，上海科学家发现阿尔茨海默病药物治疗新靶点

作者 孙国根 吴苡婷

复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰教授临床科研团队综合运用一种新型多组学整合研究策略发掘出了ACE等7个基因可以在转录和表达水平上不同程度地调控老年痴呆的发生，有望作为阿尔茨海默病新的药物治疗靶点。此项研究成果8月11日发表在神经精神领域顶级期刊《分子精神病学》杂志上。

据悉，当今全球阿尔茨海默病形势严峻，且未有可逆转或治愈痴呆的有效策略，而传统药物研发折戟不断，故开发新的药物靶点对推动痴呆治疗意义重大。为了有效地发掘阿尔茨海默病的药物靶点，郁金泰带领研究人员综合运用基因组学、转录组学和蛋白质组学等新型多组学整合研究策略和多种机器学习方法，在大脑和血清标本双组织中，全面系统地探讨了此问题。

郁金泰临床科研团队发现，在阿尔茨海默病患者的大脑前额叶皮层背外侧区域的6种基因的蛋白丰度表达明显增高，8种表达明显下降。通过孟德尔随机化研究法（一种近年来主要应用于流行病学病因推断上的数据分析方式）联合先进的贝叶斯共定位分析证实ACE、ICA1L和SNX32等3个基因为阿尔茨海默病的保护性靶点，TOM1L2、EPHX2、CTSH和RTFDC1等4个基因为阿尔茨海默病的风险性靶点。通过细胞特异性表达分析，研究人员发现，上述基因主要在脑内的星形胶质细胞、谷氨酸神经元和血管内皮细胞上表达。此外研究人员还发现，ACE在阿尔茨海默病患者血清组织中的转录和蛋白表达水平均明显低于普通对照，而且孟德尔随机化分析支持其与阿尔茨海默病发生之间的因果性。这提示外周血中ACE基因的表达仍显著影响阿尔茨海默病的发生，可作为阿尔茨海默病的药物靶点。

郁金泰说，虽然目前大规模全基因组关联研究极大地促进了阿尔茨海默病相关遗传变异的发现，然而并不清楚这些风险位点是如何影响阿尔茨海默病。该研究为探索老年痴呆的发病机制提供了新见解，并为进一步的药物治疗提供了新靶点。