CDE杨志敏：肿瘤药开发，以上市为目标，不以上市为终点

第二十四届CSCO学术年会于2021年9月25日隆重开幕。如过去三年的CSCO/CDE专场一样，今年依旧是杨志敏部长率领CDE化药临床一部团队与制药界、医学界的同仁们汇报成果、交流心得、解答疑问。

杨志敏部长

今年7月，CDE发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》。引发社会广泛关注。CSCO作为国内肿瘤研发界的最高盛会，毫无疑问地将“以临床价值为向导，科学推进抗肿瘤新药研发”作为本次CSCO/CDE专场的主题。

杨志敏团队本次为行业又带来了哪些成果分享，挑战思考以及未来建议呢？医药魔方对此进行梳理，以飨读者。

再攀高峰

• 截止2021年9月，2021年CDE默示许可的1640项临床批件中，795件与肿瘤药开发相关；
• 截止2021年9月10日，2021年CDE累计批准抗肿瘤新药45个，其中17个为首次获批上市产品，28个为已上市产品新增适应症；23个为国产新药，22个为进口新药，国产新药批准数量首次超过进口新药。

从IND申报角度，我国IND注册申请数量自2016年以来呈逐年增多趋势。尤其是在2018年7月27日审评执行默示许可（60个工作日）之后，增幅更为明显，其中肿瘤药IND申请数量约占整体IND申请数量的一半。2021年的IND占比虽然略有降温，但截止2021年9月，肿瘤药IND比例仍占整体IND比例大约为48.5%。

从国内药企研发能力来看，研发能力的数量和质量呈现双增长趋势。具体表现在，国产抗肿瘤新药近两年占比逐年增加，研发积极活跃；中国加入全球关键研究的数量逐渐增加；中国加入全球早期研究的数量逐渐增加；中国NDA与全球同步申报数量逐渐增加；中国制药企业开展MRCT数量逐渐增加，彰显了国内药企本土化到国际化的自信心。

从药物开发形式来看，大分子生物药研发极为活跃，增加幅度显著高于小分子化合物；治疗方式多样化，单抗，双抗，多抗，ADC，治疗性疫苗，溶瘤病毒，细胞治疗等各种疗法层出不穷；治疗靶也呈现全面化趋势，肿瘤细胞，免疫细胞(细胞因子)，微环境各类细胞皆有覆盖；化学结构改造方面的手段也越来越多，相同靶点结构改造提升药效和安全性，以及改造出发点有考虑增强ADCC，也有考虑避免ADCC...；ADC在靶点选择方面也是多种多样，除了传统的HER2、Trop2靶点之外，也出现了EGFR、MUC1、Nectin-4、CD19等多种新靶点尝试，小分子毒素更是千变万化；在双抗开发方面，各种靶点之间的联合更是多种多样。

从小分子申报类型角度，主要表现为①细胞毒药物不断升级，新技术使用(脂质体、白蛋白、纳米技术..)，有效性和安全性显著提高；②新型口服细胞毒药物进展明显，作用于DNA/有丝分裂..，化疗增敏剂，化疗减毒剂；③新靶点不断拓展:肿瘤细胞(核内、核膜、胞质、胞膜..)，免疫通路(NK,巨噬细胞、细胞因子)，微环境(生长因子、整合素以及细胞外基质信号..)；④靶点成药性不断提升:针对罕见突变(MET信号通路，EGFR/HER2 Exon20ins，KRAS G12C)、FGFR；⑤探索全方位作用:DNA修复，RNA干扰，表观遗传学调控，细胞周期，蛋白降解，凋亡调节，血管正常化，瘤周物理屏障；⑥耐药机制研究深入，针对突变的新靶点，结构改造机制的各类小分子靶向药的第三代以及第四代新药层出不穷。

从药物作用机制角度，则呈现支持治疗全面进展的趋势。比如从骨髓保护角度开发CDK4/6靶点；从升白细胞角度研究GEF-H1通路；从升血小板角度开发小分子TPO激动剂；从止吐角度关注5-HT3受体、NK1受体；从止痛启动阿片类(口服、注射、贴剂)药物再研究；从胸腹水控制方面研究抗血管和物理作用；从提高手术精准度的示踪剂角度，加强放射性、非放射性药物开发。

总体而言，以肺癌、乳腺癌为典型的高发瘤种依然是研发热点；肝癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌等我国高发瘤种研究显著增加；胃肠道间质瘤、神经纤维瘤、胸膜间皮瘤等罕见肿瘤得到关注；根据生物标记物细分人群的研究人群更加精准；更加注重基础研究与转化，深化致病机制研究，探索并发现新的肿瘤分子分型(三阴乳腺癌、弥漫大B细胞淋巴瘤...)。

从NDA角度，截至2021年9月10日，共批准抗肿瘤新药45个；其中17个(国产:9个;进口:8个)为首次获批上市产品:；28个(国产:14个进口:14个)为已上市产品新增适应症。总体上，23个为国产新药，22个为进口新药，国产新药批准数量首次超过进口新药。

新批准NDA的突出亮点包括几点：①第一年国产新药批准数目超过进口药物；②精准人群的治疗选择持续增加；③多类药物首次获批，比如第一个国产ADC药物维迪西妥单抗，三线治疗胃癌；第一个双免联合疗法：纳武利尤单抗+伊匹木单抗，治疗恶性胸膜间皮瘤；批准第一个免疫治疗获批用于鼻咽癌，特瑞普利单抗和卡瑞利珠单抗两款药物；以及④批准恶性胸膜间皮瘤、基底细胞癌、胃肠道间质瘤、胰腺神经内分泌瘤等罕见肿瘤新药和⑤治疗神经母细胞瘤的儿童肿瘤新药。

从审评审批路径来看，其中30个为纳入优先审评审评的品种，2个为临床急需目录品种；9个为单臂附条件批准；6个为随机对照附条件批准。

存在不足

杨志敏部长主要从审评体系一块，聊到了目前审评方面还存在的一些不足，并提出了整个制药产业链在已有的GCP、GLP、GSP等一些标准操作流程的规范上，建立良好的审评管理规范 GRP(Good Review Practices)也势在必行，并实现从过去审评原则建立到未来整体审评能力建设的跨越，主要包括完善审评体系、明确技术标准、优化审评流程、加强人员培训以及加强沟通交流等方面。

众所周知，CDE近年来出台了大量的技术指导原则；有针对法律法规文件和申报流程方面的，有针对抗肿瘤药物研发共性问题方面的，也有针对疾病和个药指南方面的。其背后的目的，也是为了构建科学系统的审评标准体系，形成全生命周期的肿瘤药物开发监管体系。

杨志敏部长也指出了行业在肿瘤药物开发方面存在的一些不足现象，比如热门适应症、靶点扎堆；以创新药失败率高为由，早期研究科学性不足的冒进现象；完全照抄上市药物研究设计，未能充分结合产品自身特点的照搬照抄；缺乏全面规划各项研究，导致各项研究不同步，即整体研发协同不足；以上市为终点，不注重全生命周期的管理(特别是安全性风险管控)等等。

七大策略

针对行业出现的问题，杨志敏部长分享了监管部门的一些思路和建议，主要包括7个方面。

其一是，制定研发整体策略。比如①根据研发立题、产品特点和临床实践制定科学、合理、可行的研发策略；②研究人群需要提前考虑是:大瘤种or罕见瘤种;全人群or生物标志物细分人群后线or一线;晚期or早期；③对照组的选择方面:阳性照药or最佳支持治疗(BSC)；给药方案:单药or联合；④研究终点:Os or替代终点/中间终点单终点or双终点；⑤相关研究的齐头并进:临床药理学研究;药学变更；⑥ADC VS化疗 (能否替代，什么人群合适替代?)；⑦双抗VS单抗(解决了哪些单抗不能解决的问题?)。这些选择的背后，始终患者以患者临床价值需求为核心的研发导向。

其二是，剂量选择更加精准与科学。主要是在给药剂量和给药方案角度的设计应更为科学。例如单药R2PD的选择剂量选择不能简单照搬同类药的数据；不是所有的抗肿瘤药剂量都应采用MTD；固定剂量还是按公斤体重拟定剂量需要有数据支持；剂量选择应基于受体结合情况、药代、药效、安全性综合考虑；全新机制产品特别关注安全性，比如究竟是与机制相关，与结构相关，与剂量相关?联合用药时，采用各自单药剂量是否增加安全性风险?给药方案设计方面，也建议比对OBIDvsQD、同步vs序贯、每周一次vs每三周一次之间的优势以及患者获益风险比。

其三是，开发更具临床价值的联合用药。这主要是从过去为了阐释“和谁联?什么时间联?什么剂量联?”的合理性以及“解释出各组分的贡献是多少?”的研发思路向“更具临床价值的联合用药”迈进。杨志敏建议，不同时期可以采用不同的联合模式；根据肿瘤负荷情况选择不同的药物组合；根据不同的转移模式选择不同的药物组合；根据不同人群的生物学特征选择不同组合。

其四，明确进入关键研究的标准。标准的考量因素至少包括这几点：①研究人群是否确定?如有伴随诊断方法学是否确证?后续是否同步研发伴随诊断?②剂量是否合理?依据充分?③目标剂量下数据积累是否可以初步评价有效性(治疗反应以及持续时间)④目标剂量下的安全性情况以及⑤联合用药的析因。

其五，关注长期安全性。杨志敏表示，在肿瘤慢病化时代，需要关注长期用药安全性；随着患者暴露量的增加，安全性信息不断完善，关注数据采集过程、数据质量(安全性数据的规范化)；说明书设计应科学合理，内容全面准确；需要更加细化警示语、不良反应、禁忌以及注意事项等用药后导致显著的临床不良反应和风险，做好上市后的风险管理计划。

其六，以患者为中心。肿瘤药开发需要回归患者群体，倾听患者声音；以患者需求为导向，确定研发立题；体现患者需求的临床试验设计；患者报告结局(patient reported outcome，PRO)；减少受试者负担；随访时间合理以及进行随访方式优化，比如开展去中心化临床试验。

其七，全球同步研发。拉平起跑线同时出发，让境外新药引进来，中国新药走出去；且可在探索阶段、概念验证阶段、关键阶段等研发的不同环节切入全球同步；同时需要关注疾病背景的差异，病因及流行病学；从背景及对照的选择考虑临床医疗实践的差异；以及从耐受性和代谢等角度考虑剂量的合理性。

杨志敏最后总结道，“走出去，走进来”的全球同步研发已经成为肿瘤药研发趋势；“以患者为中心，以临床价值为导向”是肿瘤药研发之根本；肿瘤药开发应“以上市为目标，不以上市为终点”，关注长期用药安全性，建立药品全生命周期管理。