在近期闭幕的美国癌症协会（AACR）线上年会上，来自北京大学肿瘤医院的曹彦硕博士报告了院内进行的一项关于索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤患者的1期临床研究。这是一项开放性、剂量递增和扩展性研究，研究对象为标准治疗失败或无有效治疗的实体瘤患者。

图1 索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤的1期研究（图片来自AACR官网）

索凡替尼是一种新型小分子抑制剂，靶向血管内皮生长因子受体1、2、3、成纤维细胞生长因子受体1和集落刺激因子1受体。特瑞普利单抗（JS001）是人源化IgG4 PD-1单克隆抗体。索凡替尼和抗PD-L1联合方案的潜在协同抗肿瘤活性已在临床前研究中得到证实（提交于2017年AACR）。这次主要报告了索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤（NCT03879057）的1期临床试验的安全性和初步疗效。

实验方法

图2 研究设计（图片来自AACR官网）

3个剂量水平的索凡替尼（200、300和250 mg，每日一次）与固定剂量240 mg的特瑞普利单抗联合使用，每3周进行评估，直到首次达到最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）或推荐的2期剂量（recommended phase II dose，RP2D），在索凡替尼250 mg时测定RP2D。在扩大剂量阶段，纳入更多患者，以进一步评估疗效、安全性和药代动力学（pharmacokinetic，PK）特征。

主要终点：

● 首次给药后28天内评价索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗相关的剂量限制毒性（dose-limiting toxicities，DLTs）

● 研究MTD并确定推荐的RP2D

次要终点：

● 评价客观缓解率（objective response rate，ORR）、无进展生存期（progression-free survival，PFS）、总生存期（overall survival，OS）、疾病控制率（disease control rate，DCR）

●测定索凡替尼和特瑞普利单抗的PK

结果

图3 患者的基线特征和疾病诊断（图片来自AACR官网）

截至2020年1月20日，本研究共纳入30例患者，包括G1/2级NET患者4例、G3级NET患者4例、神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）患者13例、大肠癌（colorectal carcinoma，CRC）患者4例、胃腺癌（gastric adenocarcinoma，GC）患者2例、食管鳞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）患者2例和原发性不明的转移性鳞癌患者1例。

图4 突发性不良事件汇总（图片来自AACR官网）

最常见的3/4级治疗突发性不良事件（TEAE≥5%）为转氨酶升高、胆红素升高、疲劳、低钠血症和呕吐，与低剂量组相比，300 mg组发生率更高。1例300 mg剂量的患者出现剂量限制性毒性，甲亢3级。治疗过程中未发生与治疗相关的致命严重不良事件。

图5 有效性结果汇总（图片来自AACR官网）

3个队列中25例患者可评估肿瘤反应：完全反应1例，部分反应6例（ORR=28%）；G1/2（3例）、NEC（2例）、ESCC（1例）和CRC（1例）。12例患者病情稳定至少6周（DCR=76%）。在21例可评价的神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）患者中，PD-L1表达阴性或低表达者多数达到PR或CR，ORR和DCR分别为23.8%和81.0%。8例可评价的RP2D患者中有4例达到PR，ORR和DCR分别为50%和100%。

结论

图6 研究结论（图片来自AACR官网）

● 索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗耐受性良好，未观察到意外的安全信号。

● 2期试验（NCT 04169672）已经启动，2期联合研究建议索凡替尼使用剂量为每日250 mg。

● 索凡替尼联合特瑞普利单抗在晚期实体瘤患者中显示出显著的抗肿瘤活性，尤其是在NET患者中。