创新药赛道投资充满了不确定性，截止到目前，个人认为，后PD-1时代还尚未出现能够改写肿瘤治疗格局的创新靶点及创新产品。即使当下火热的Claudin18.2靶点，既往文章也多次提到该靶点蕴含的隐忧。而曾被寄予更多期望的CD47靶点，则一直充满了坎坷。

——CD47赛道快讯——

吉利德丨Magrolimab（CD47单抗）

2024年2月15日，吉利德宣布暂停CD47抗体Magrilimab治疗实体瘤研究患者入组。

2024年2月7日，吉利德宣布终止CD47抗体治疗急性髓系白血病（AML）的III期临床研究，即ENHANCE-3研究。也即意味着FDA对Magrolimab所有治疗AML和MDS的临床研究的临床研究要求暂停。

2023年7月21日，吉利德将停止III期 ENHANCE研究，该研究探索Magrolimab（CD47抗体）与Azacitidine（阿扎胞苷）联合治疗高危骨髓增生异常综合症（MDS）的疗效。基于计划中的分析结果 ENHANCE研究已被终止，原因是研究结果无效。该研究中的安全数据与已知的Magrolimab特性和该患者人群中典型的不良事件一致。吉利德建议停止对MDS患者使用Magrolimab治疗。

2023年9月26日，吉利德宣布停止CD47单抗magrolimab用于TP53突变急性髓系白血病（AML）的ENHANCE-2研究。根据一项特别分析，并经独立数据监督委员会审查后，吉利德认为，与标准治疗相比，magrolimab不太可能在TP53突变的AML患者中显示出生存获益。研究没有发现新的安全信号，各治疗组之间的安全性相当。

早在2022年1月25日，吉利德宣布部分暂停CD47抗体+阿扎胞苷联合治疗的所有临床研究。

停止联用的原因是由于研究者发现在Magrolimab+阿扎胞苷联合治疗临床研究的不同试验组中，研究者报告的可疑的意外严重副作用（suspected unexpected serious adverse reactions (SUSARs) ）出现明显的不平衡，FDA要求该联合治疗的临床研究部分暂停。

综上所述，随着三项三期临床均因无益及死亡风险升高而失败，吉利德彻底放弃了CD47抗体在血液瘤的探索。吉利德以49亿美元现金收购获得Forty Seven核心资产Magrolimab之后，在Magrolimab的临床开发上屡屡受挫，而另一家在CD47靶点上的先行者—ALX Oncology，开始将目光转向实体瘤领域。

ALX Oncology丨ALX148 （SIRPα V1D1-Fc融合蛋白）

2023年10月3日，ALX Oncology 宣布ALX148 （SIRPα V1D1-Fc融合蛋白）Ⅱ期临床ASPEN-06的中期数据取得初步疗效。ASPEN-06是一项随机，双盲多中心临床研究，该临床主要是评估ALX Oncology 联合trastuzumab + CYRAMZA + paclitaxel 治疗her2阳性胃/胃食管交界癌(GEJ)的疗效。

2023年10月3日，CD47赛道的开拓者 ALX Oncology（纳斯达克代码：ALXO）宣布，其ASPEN-06临床试验二期中期数据取得积极的结果。该试验是一项随机多中心国际研究，评估ALX Oncology公司的CD47阻断剂evorpacept（ALX148，SIRPα V1D1-Fc融合蛋白）+曲妥珠单抗+CYRAMZA®（雷莫西尤单抗）+紫杉醇联合用于治疗HER2阳性的胃/胃食管交界（“GEJ”）癌症患者。这个预先指定的中期分析包括54名二、三线胃/胃食管交界癌症患者的结果，其中包括一定数量之前接受过ENHERTU®（曲妥珠单抗）和免疫检查点抑制剂治疗的患者。患者每两周接受30mg/kg的evorpacept治疗，与曲妥珠单抗、CYRAMZA和紫杉醇的治疗周期相一致。

• 与曲妥珠单抗+CYRAMZA+紫杉醇的对照组相比，evorpacept联合曲妥珠单抗+CYRAMZA+紫杉醇组显示出52%的整体疗效反应率（ORR），而对照组的ORR为22%。
• evorpacept联合治疗组的中位持续反应时间（mDOR）尚未达到，而对照组为7.4个月。
• evorpacept的安全性与先前的临床试验一致，并且耐受性良好。
• 这些中期结果与RAINBOW研究中CYRAMZA+紫杉醇的疗效报告相比占有优势（ORR为28%，mDOR为4.4个月），RAINBOW研究是二线胃/胃食管交界癌症的治疗标准。

ALX Oncology首席医疗官Sophia Randolph医学博士说：“ASPEN-06临床试验验证了evorpacept与抗肿瘤抗体联合疗法在实体瘤治疗中的潜力，这些数据突出了该药物作为一流基础免疫疗法的潜力。”。“此外，ASPEN-06是HER2阳性肿瘤的第一个全球随机研究，之前的KEYTRUDA®（pembrolizumab）和ENHERTU被监管允许。我们期待着在2024年第二季度报告正在进行的ASPEN-06第二阶段研究的最终分析，并计划在2024年末启动ASPEN-06的III期研究。”

突然想起了Keynote811研究，在胃癌领域研究一直败给O药的K药，另辟新径绕过了Her2-胃癌，选择联合疗法探索Her2+胃癌，并取得成功。胜者为王的时代，别提怎样的多药联合。

上述为ALX Oncology的pipeline。CD47赛道，也是经历了众多坎坷之后，逐步找准发力点的。

在CD47赛道上，国内众多企业依然在血液肿瘤领域进行拓展，悲喜不同。

宜明昂科丨IMM01（SIRPαFc融合蛋白）

2023年11月8日，宜明昂科发布公告，FDA已授予靶向CD47的SIRPαFc融合蛋白IMM01联合阿扎胞甘治疗慢性粒单核细胞白血病（CMML）的孤儿药资格认定。IMM01作为中国首个进入临床阶段的STRPa-Fc融合蛋白，正被开发用于与其他药物联合治疗多种血癌和实体瘤。

2022年6月宜明昂科正式启动IMM01与阿扎胞苷联用的二期对列扩展试验，结合一期二期临床试验的初步数据，由于其双重控制及良好的安全性，IMM01很有可能成为与阿扎胞苷的联用对象，在不加剧血液毒性的前提下产生协同肿瘤杀伤作用。公开资料显示，宜明昂科拟于2024年第一季度在中国开展关键性临床试验。还有三个基于CD47的双特异性分子IMM0306 (CD47×CD20)、IMM2902 (CD47×HER2)及IMM2520(CD47×PD-L1)，前两个均为已针对各自靶点进入临床试验的全球首创双特异性分子。

天境生物丨Lemzoparlimab（CD47抗体）

2023年9月22日，天境生物宣布艾伯维终止CD47抗体的合作协议，该决定由艾伯维基于此前的项目终止和策略调整所作出。协议终止从11月20日起效，天境生物重获CD47抗体的全球权益，协议终止不影响天境生物已经获得的2亿美元预付款+里程碑金额。Lemzoparlimab目前处于三期临床阶段，与阿扎胞苷联合一线治疗高危MDS。

2024年2月7日，天境生物科技（杭州）有限公司与纳斯达克上市公司I-Mab达成协议，将I-Mab全部中国业务、团队及管线与公司现有管线及资产进行整合重组。与此同时，天境生物科技（杭州）有限公司还宣布完成超5亿元人民币C1轮融资。本轮融资由泰珑投资、和达大健康基金、I-Mab、杭州钱塘城发科技服务有限公司、Bruggemoon Limited、宁波开投瀚润资本共同投资。

综上所述，创新药的投资必须要有一定的专业背景，盲目投资是最大的风险。我们还是要回顾CD47本身的作用机制和成药缺陷，以寻求合适的产品迭代升级。

——CD47介绍——

明星靶点CD47，研发过程一波三折，也是饱受争议的一个靶点，因为从理论到实践是有很大的差距的，在新基药业暂停了相关试验后，更是让CD47蒙上了阴影。而随着龙头公司Forty Seven被Gilead以49亿美金的价格收购，受到的关注逐渐增多。相继有吉利德、艾伯维、勃林格殷格翰等大型药企布局该靶点，赛道逐渐又热络起来。

在 医药界的苹果，抗病毒药物研发一哥吉列德公司的奇迹之路 一文中，对于吉列德公司有过介绍，大手笔收购目前临床开发速度最快的CD47龙头Forty Seven，相信是非常看好这赛道。但在搜集和整理资料的过程，越发觉得，CD47为何如此受争议。

CD47信息

CD47信号路径

资料来源：Forty Seven公开资料

肿瘤细胞上高表达的CD47，能够向巨噬细胞传递“别吃我”信号（与巨噬细胞表面的SIRPα结合），并战胜肿瘤细胞上表达的“吃我”信号（如钙网织蛋白等），从而屏蔽巨噬细胞的吞噬功能。那么，如果利用单抗等来阻断CD47/SIRPα信号通路，就可以恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，这当然是一种理想的状态。但一旦可行，就可以具备广谱的抗癌能力。所以这赛道，具备超强的吸引力。

CD47在肿瘤发展和维持红细胞平衡中扮演的作用

但是CD47靶点成药最不可回避的问题就是安全性问题，CD47也参与维持体内红细胞的平衡：CD47在体内的红细胞表面也会表达，在衰老红细胞表面，CD47表达量下调或发生构象改变，“别吃我”信号降低，同时磷脂酰丝氨酸等“吃我”信号的表达提升，促进巨噬细胞对衰老红细胞的吞噬。CD47治疗药物杀伤肿瘤细胞的同时，会不可避免的误伤红细胞。

——成药理论缺陷——

在终止的几项试验结果，也验证了这一点。贫血、血小板减少症等已经成为部分在研CD47待选物的拦路虎。因此，CD47药物开发的核心，就是如何在保护红细胞的同时，最大程度地杀伤肿瘤细胞， 也是我为何对于当下所谓的三抗和四抗等产品的持疑。人体免疫系统是非常精密的系统，触发的靶点越少，引起的副反应才会更低，才更具有成药的可能。

CD47靶向药物的4种抗肿瘤机制

作用机理主要包括上图4个方面。其中，最为核心的两种作用机制是：阻断CD47/SIRPα“别吃我“信号诱发的巨噬细胞吞噬作用、或是由单克隆抗体Fc端引起的传统效应功能，如ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用）和CDC作用（补体依赖的细胞毒性作用）。

两种机制也是一把双刃剑，这两种效应中，如果Fc端引起ADCC和CDC作用过强，那么必然会大量杀伤红细胞，造成严重的毒性问题。但相反，若完全摒弃Fc端介导的效应，只依赖CD47/SIRPα信号通路本身发挥的生物学功能，则并不足以激活显著的抗肿瘤应答。这种进退维谷的处境，让CD47药物的开发从一开始便陷入僵局。

以Celgene、Forty Seven、Arch Oncology、Surface Oncology为代表的主流做法是，开发Fc端为IgG4型的CD47抗体，而不是能够引发强烈ADCC和CDC效应的IgG1型抗体。这样的策略将降低对红细胞、血小板的影响，但已有大量数据证明用IgG4替代IgG1将大幅削弱CD47单抗对于肿瘤细胞的杀伤能力。

安全性是提高了，但药效降低，也是可以预见的事实。所以，在临床试验方案策略制定时，CD47单抗与其他药物的联用，就成为主流方案。特别是联用本身需要巨噬细胞和自然杀伤细胞吞噬作用、依赖ADCC效应发挥抗肿瘤效果的靶向药。或是能够调节免疫系统的PD-1/PD-L1抑制剂。我们自然会想到，基于CD47的双特异性抗体也自然是另一个可能的研发方向。

第二种解决方案是降低CD47药物对红细胞的结合能力，从而避免对红细胞的杀伤，Trillium采用的就是这种策略。Trillium的产品TTI-621是SIRP 蛋白与抗体Fc端组成的融合蛋白，对红细胞只有微弱的结合能力（可能与红细胞膜上CD47的构象改变有关），因此可以使用杀伤作用更强的IgG1型Fc端。但TTI-621仍然能够与人血小板和白细胞结合，因此仍有可能导致血小板减少症或白细胞减少症。

另外，提高安全性的方式就是通过“小剂量诱导+有效剂量维持”的给药方案，对于贫血副作用降低起到了一定的效果。

国内布局CD47的企业不少，天境生物、信达生物、宜明昂科、康方生物都有参与。

以自己跟踪过的康方生物的CD47的人源化单抗（AK117，IgG4 亚型）为例，看下具体国内Biotech企业在该靶点的工程化改造技术和相应的安全性数据。

在第35届肿瘤免疫治疗学会年会（SITC 2020）上，康方生物（9926.HK）以壁报的形式展示公司自主研发的下一代靶向CD47的人源化单抗（AK117）的首次人体临床研究进展，标题为《一项评估下一代抗CD47单抗（AK117）用于治疗复发/难治性的晚期或转移性实体瘤或淋巴瘤患者的安全性、药代动力学和抗肿瘤活性的I期临床研究》。

AK117正在澳洲开展晚期实体瘤和淋巴瘤患者的剂量递增临床试验，目前20mg/kg QW队列的受试者给药正在筹备中。AK117的研究显示：

• AK117在已完成的0.3mg/kg，1mg/kg和3mg/kg以及正在进行的10mg/kg QW队列的受试者中，均未发生药物相关的贫血症状，无与治疗相关的3级或以上不良事件，因此无需使用预激剂量（priming dose）；
• 各队列受试者对药物耐受性良好，无剂量限制性毒性(DLT)事件发生；
• 受试者外周血T细胞的CD47的受体占有率在3mg/kg QW队列达到并维持100%的水平；

在临床前研究中，AK117在保有良好的抗原结合活性、促吞噬活性及抗肿瘤的药理学活性的同时，展示出了区别于其它抗CD47抗体药物的差异化特征：

• AK117不引起红细胞聚集；
• AK117介导巨噬细胞对红细胞吞噬的活性显著弱于对肿瘤细胞的吞噬；
• 相较于其他CD47抗体所表现出的明显贫血症状，AK117在食蟹猴中仅出现轻微的红细胞变化，并且未观察到对血小板的毒性作用。

2021年7月，AK117完成澳洲I期剂量爬坡试验，AK117在各个剂量爬坡队列受试者（0.3mg/kg - 45mg/kg QW）中均未发生DLT（剂量限制性毒性）和未出现有临床意义的贫血，各队列受试者对药物耐受性良好，无需使用低剂量预激给药。获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，开展联合阿扎胞苷治疗急性髓系白血病（AML）的Ib/II期临床研究。

理论到实践，真的有很长的路要走，中间的摸索过程，崎岖宛转。CD47这个准成药靶点，需要更多精巧的设计摸索，特别期待CD47靶点，能够通过解决毒副作用，即使减损疗效，也能通过联用和双抗等技术迭代实现成药的可能。