百达联康-基因递送技术领域的破局者

近日，Science Translational Medicine发表了一项来自耶鲁大学Saltzman课题组的研究成果，该研究报道了一种能够通过吸入将mRNA递送到肺部的聚合物载体递送技术-PNP递送技术。基于该技术，研究人员开发了针对新冠病毒的mRNA黏膜疫苗，发现鼻内接种编码刺突蛋白的mRNA复合物可诱导有效的细胞免疫和体液免疫，能够保护易感小鼠免受致命病毒的攻击。

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PNP递送技术

新冠（COVID-19）的大流行让mRNA疫苗及mRNA相关药物迅速成为整个生物医药的焦点。相较于DNA或病毒载体等其它技术，mRNA技术具有高效、安全、生产周期更短、生产成本更低等优势。mRNA技术已经在新冠疫苗领域一战成名，并且还有望为癌症、慢性病、自身免疫性疾病、疫苗等多个领域带来新方法。目前商业化成功的mRNA递送技术主要是Moderna和BioNTech等公司所用的基于可电离阳离子脂质的脂质纳米颗粒（LNP）技术。目前，基于该技术的专利申请已超过万件，已经形成高门槛的专利壁垒。企业要想摆脱现有的LNP专利限制并不容易，此外LNP的靶向性以、给药途径便利性以及专利壁垒等方面仍有诸多需要解决的问题。

因此，在LNP之外，探索新的mRNA递送技术路径，成为基因治疗领域的重要研究方向。在这过程中，基于聚合物材料的聚合物纳米颗粒（PNP）逐渐成为广泛关注的基因递送技术。

PNP主要优势特点在于：

1）由于PNP生产工艺简单可控，所用材料为生物可降解性，因此PNP 具有很高的安全性；

2）并可通过局部或全身给药的方式将siRNA和mRNA递送至除肝脏外众多靶向器官。

3）PNP支持静脉给药以及实现无佐剂的呼吸道黏膜给药。开发可吸入疫苗的挑战性更大，如疫苗必须能够穿过呼吸道粘膜层等生理屏障，疫苗必须足量才能获得所需的治疗效果，因此，对递送技术要求更高。基于聚合物材料的聚合物纳米颗粒（PNP）的基因递送技术利用末端基团修饰和聚乙二醇优化了可生物降解的聚（胺共酯）（PACE）用于mRNA的递送。这些聚合物载体在整个肺部实现了mRNA的高效转染，特别是在上皮细胞和抗原呈递细胞中。

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耶鲁大学基于PACE的

PNP递送技术研究

PACE是Saltzman课题组十几年前就报道了的可用于基因递送的生物可降解聚合物材料，其具有生物可降解、生物相容及低免疫原性等多种优势。2011年首次报道了这种利用固定酶催化（体外合成生物学）合成的线性阳离子聚酯PACE，将其用于DNA递送（Nature Materials, 2012, 11, 82-90）。该材料是利用三种小分子单体通过脂肪酶催化共同聚合合成，由于具有高比例的疏水基团及比较低的正电荷密度，其在高效基因转染的同时展现出优异的低细胞毒性。此外该材料的单体都是由酯键连接，因而具有完全的生物降解性，可降解成无毒性的小分子。

这种PACE聚合物的一个重要优点在于，在聚合过程中，它们的化学组成可以通过改变不同的组分、以及这些组分的比例和合成条件来调整。因此该材料和递送技术在之后10余年被广泛应用于不同基因的递送研究，包括mRNA和siRNA等递送。如2022年10月Science报道耶鲁 Akiko Iwasaki课题组基于PACE技术开发了鼻腔给药的mRNA新冠疫苗（Science, 2022, 378, eabo2523）。这种鼻腔疫苗在肌注初免基础上通过鼻喷加强来诱导呼吸道黏膜免疫应答，在加强针无需添加佐剂的情况下实现抗新冠病毒疾病、抗感染和抗传播三大目的。

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百达联康基于HBPA的

PNP递送技术

百达联康创始人邓扬博士2011-2014年在耶鲁大学期间曾参与开发该PACE材料和递送技术，其后也一直致力于该材料相关的递送技术研发和产品开发。2020年秋回国后，继续探索创新，对线性PACE做了超支化的结构改造，在原有三种单体的基础上加入第四种单体从而实现了结构的超支化，进而开发出一系列性能更加优异的超支化聚（胺共酯）材料HBPA，该创新技术已经申请多个国内发明专利和PCT专利，相关研究成果也已在预印本BioRxiv上发表（bioRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2023.07.20.549815）。

通过结构创新获得了突破性成果，并实现很好的材料放大生产，目前在实验室都可以很容易实现100g级别的放大生产，而且不同批次生产的材料性质完全可重复。鉴于目前材料的生产工艺简单可控，未来也可以实现更大级别的放大生产。

除此之外，相比于线性的阳离子聚酯PACE，超支化阳离子聚酯HBPA还有更多其它优势。如超支化材料比线性材料的基因递送效率更高且毒性更低，还有一个独特的优势就是超支化材料可以溶于乙醇，而线性材料无法溶于乙醇，这样这种超支化材料除了可以构建独立的聚合物纳米载体PNP，还可以整合到LNP基因药物工业化生产的工艺中（形成LPP），便于技术的临床转化。

此外，百达联康以此为核心技术之一结合创始人掌握脂质纳米粒/聚合物纳米粒工业化生产技术、纳米粒表面修饰和表征及分析技术等构建了独立的基因递送平台。该递送平台可实现mRNA、环状RNA、自复制RNA及siRNA等各种长度不一的基因的体外体内递送。而体内递送可以通过多种给药方式实现靶向递送，如肺部和鼻腔等粘膜给药，静脉给药可实现脾靶向递送。另外，该递送载体还易于表面偶联靶向配体，实现特定细胞和组织的靶向递送。最后，基于该PNP载体的制剂可以制备成冻干粉，在常温或4℃可长时间保持稳定，这将极大便利制剂的运输、储存和应用。

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百达联康基因递送业务

基于HBPA的PNP递送技术，可实现从创新基因递送材料、递送平台到基因药物工业化生产的一整套核心技术，百达联康可以为基因药物研发及生产提供全链条技术服务，进而帮助创新药公司和研发机构加快基因药物开发速度及降低开发成本，提高成药性。

目前百达联康的mRNA、环状RNA和自复制RNA递送材料都已经完成中试放大，而基于这些递送材料的递送载体和平台也在与多家国内知名RNA药物公司进行合作洽谈。一些公司已经与百达联康达成了药物合作开发协议，重点开发肺部和鼻腔给药疫苗及药物，以及静脉给药肿瘤疫苗及mRNA药物等。

参考资料来源：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abq0603

https://www.nature.com/articles/nmat3187

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo2523

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.07.20.549815v1

文章来源：【药渡】公众号