药明合联无锡生产基地扩产，抗体偶联药的“卖水”生意好不好做？

界面新闻记者 | 陈杨

界面新闻编辑 | 谢欣

近日，药明合联（WuXi XDC）宣布其位于无锡的新商业化厂房启动GMP（良好生产规范）生产，将实现产能翻番。据悉，该新GMP生产设施包括双功能生产线XBCM2、生物偶联制剂生产线XDP2，以及产品检测和商业包装线。

其中，双功能XBCM2生产线提供从抗体中间体到生物偶联药原液的端到端生产，包括每批200升至2000升上游细胞培养和下游蛋白纯化的抗体中间体生产服务，并拥有两条独立的生物偶联原液产线，生产规模最高可达2000升。

生物偶联制剂生产线XDP2则拥有完整的高活无菌产品生产和药品全自动商业包装能力，能生产从2R到50R规格的西林瓶液体和冻干制剂，年产能达500万瓶。

药明合联是一家提供ADC（抗体偶联药物）等生物偶联药物端到端服务的CRDMO（合同研究、开发和生产服务）公司。其成立于2021年5月，两大股东分别是生物药CDMO龙头药明生物，以及药明康德全资子公司小分子CDMO合全药业。今年7月，药明生物宣布，公司拟分拆药明合联在香港联交所主板上市。

从药明合联的两大股东背景可窥见ADC药物的复杂构成。该类产品分为抗体、连接子、有效荷载（毒素）三个部分。其中抗体由细胞发酵得到，后两者由化学合成得到。这意味着三者来源于不同的生产技术和场地。

另外，其研发关键还在于将连接子与抗体进行偶联。当下，ADC药物发展到第三代，其技术突破即是偶联技术由随机偶联发展成定点偶联，提高了药物的抗体偶联比（DAR）均一性，从而降低了非治疗性毒副作用，拓宽了药物治疗窗口。

基于这一特点，本次药明合联无锡基地扩产是公司扩产计划的“第二步”。成立之初，药明合联在无锡、上海及常州经营三个基地，分别用于偶联原液和制剂生产，生物偶联药物发现及工艺开发（非GMP的中试生产），以及开发生产连接子和有效载荷。三者位于方圆200公里或约两小时车程范围内，有利于物流协调及管理，从而提高效率、降低成本。

本次无锡基地则增加了抗体中间体生产，令ADC供应链进一步集中。药明合联CEO李锦才透露，今年年底，无锡基地还会启动运营有效载荷/连接子的开发和生产设施。第三步，公司将在新加坡建设临床和商业化生产基地，并于2026年前开始GMP合规运营。

扩产的背后是ADC领域的火热研发和药企对CDMO服务的巨大需求。一方面，据弗若斯特沙利文的数据，全球ADC药物市场规模预计将从2022年的79亿美元增至2030年的647亿美元，复合年增长率为30.0%。

目前，全球共有15款ADC药物已经获批。而截至2023年3月末，全球共有222款ADC候选药物进入临床阶段。其中，处于I、II及III期临床试验的分别为130款、75款及17款。

另一方面，基于ADC研发生产工艺的复杂性，生物偶联药物开发的外包率约为70%，远高于其他生物制剂34%的外包率。同时，ADC产品还存在分段生产的情况，即将细胞培养、有效荷载、偶联原液、制剂等环节外包给不同的服务商来做，这不仅会影响效率，还可能影响产品质量。

因而一体化生产成为该领域CDMO的发展趋势。除了药明合联集中自己的供应链，业内也有同样的合作趋势。早在2021年7月，进入ADC CDMO领域的东曜药业与博瑞医药达成战略合作，前者提供单抗生产与ADC药物CMC（化学成分、生产与控制）工艺开发、偶联、制剂灌装等服务；后者则提供连接子、有效载荷等中间体。两家公司均位于苏州工业园区，相距不到10公里。今年9月，东曜药业又与皓元医药合作，进一步补充连接子、有效载荷方面的开发能力。

不过，相比于“通吃”的卖水人，身在其中的药企更关心的是，自己是不是“挖到金子”的那一个。这其中的明星产品是阿斯利康自第一三共引进的德曲妥珠单抗（商品名：优赫得，Enhertu）。其是一款HER2阳性乳腺癌ADC药物，分别于2019年和今年2月在美国和中国获批，并在与Kadcyla（通用名：恩美曲妥珠单抗）的头对头试验中获胜。后者是罗氏在HER2 ADC领域的First-in-Class（同类最先）产品。据Nature预测，2026年，Enhertu销售额将赶超Kadcyla成为ADC销售第一名。

由此，HER2阳性乳腺癌ADC药物市场竞争格局发生显著变化，也已经有玩家出局。今年3月，东曜药业宣布终止开发同靶点的ADC药物TAA013。而对更多玩家来说，ADC领域是否可能像过去的PD-1一样再次陷入同质化竞争？

在这点上，业内普遍认为，虽然热捧之下会出现泡沫，但ADC领域更可能出现“百花齐放”的情况，难蹈PD-1市场的“覆辙”。原因在于，一方面，不同于PD-1仅是一个药物靶点，各家产品的差异化不大，仅能在适应证上做文章，ADC作为一个技术平台和modality（分子），可以针对不同靶点和适应证开发药物。且当下，ADC药物主要集中在肿瘤领域，但已有公司开始开发针对自免、糖尿病等领域的ADC平台。换而言之，ADC产品的“生存空间”更广阔。

另一方面，PD-1本身的技术壁垒不高，只要有抗原大部分CRO公司都能做出抗体。ADC则不同。丁香园insight数据库研报提到，ADC产品的有效荷载、偶联方式的种类有限，且不少组合物已被申请专利，并具拓展性。因而筛选新的有效荷载和配套的连接子、偶联方式成为ADC研发的关键技术。

另外，ADC在CMC上也存在挑战。此前，Immunomedics的ADC产品Trodelvy被美国食药监局（FDA）做出拒绝上市的决定，原因即在于CMC。为解决问题，该药推迟了15个月才获得BLA（生物制品许可申请）批准。

即使具体到珠玉在前的Enhertu，也有业内人士分析，其安全性有进一步优化的空间。同时，Enhertu的耐药性也意味着后线药物的市场空间。