引言

基于粒子的粗粒化（CG）模型为研究蛋白质、聚合物和其他软物质提供了强大的工具。通过以简化的细节表示系统，粗粒化模型为模拟长度和时间尺度提供了必要的计算效率，这远远超出了传统的原子细节模拟的范围。

由于计算效率是主要的动力，人们可能会怀疑，快速发展的计算方法和资源是否会很快使低分辨率的粗粒化模型过时。

然而，粗粒化模型很可能在未来仍然是重要的计算工具。正如Deserno所言，达到平衡所需的计算工作通常随着系统规模和复杂性的增加而迅速增长。例如，对于具有特征长度L的简单脂质膜的平衡化所需的计算工作随着L的6次方增长。

随着模拟范围不断扩大，模拟大尺度和复杂系统时，粗粒化模型的效率对于减小有限尺寸效应、达到平衡状态和获得具有统计显著性的结果变得越来越重要。此外，粗粒化模型的效率使得可以进行大规模的高通量模拟研究，以系统和详尽地探索各种实验和模型参数的影响。

通过以简化细节表示分子，并采用“粗粒化周期表”，粗粒化模型甚至减小了化学空间的维度，从而大大减少了探索该空间所需的计算工作。

因此，粗粒化模型为研究相行为、自组装和其他出现的中尺度现象、阐明基本生物物理原理以及建立分子和材料性质之间的功能关系提供了理想工具。

更重要的是，粗粒化模型提供了深刻的概念优势。正如有人所说，建模推土机时不需要考虑夸克。类似地，化学和物理学中许多现象可以在不考虑每个原子细节的情况下进行建模。

就像制图师使用简化的描述来表示仅为导航地理位置所必需的特征一样，理论家采用了一种简化的表示，只考虑预测和更重要的是理解特定物理现象所需的细节。

原子细节往往会遮蔽洞见，粗粒化的过程使研究人员能够为解决特定问题量身定制模型。粗粒化使研究人员能够将他们最宝贵的资源 ─ 时间和智力 ─ 集中在识别和理解现象的关键方面。

将粗粒化划分为“务实”和“严格”方法可能也有一定的用处。务实方法在开发粗粒化模型时依靠物理论证和化学直觉，而严格方法更加严格地遵循形式上对原子自由度进行平均的精确统计力学程序。当然，应该强调这些区别有些模糊，许多模型反映了自上而下和自下而上的特征。

从这个角度来看，严格的自下而上方法具有一些优势。特别是，严格的自下而上方法在参数化、分析和系统改进自下而上模型时可以与高分辨率模型直接建立统计力学联系。这种多尺度联系为处理CG模型中未显式存在的原子细节提供了严格的基础。

此外，它为相关的高分辨率模型和粗粒化模型的可观测性质提供了一个基本框架。假设高分辨率模型准确描述了感兴趣的系统，这种联系将使得粗粒化模型的预测与现实相符。

当实现了这种联系时，自下而上的粗粒化模型成为一个强大的预测工具，因为它们模拟的结构和热力学性质与现实微观模型一致。这样的自下而上模型对阐明中尺度现象的基本机制具有独特的优势，因为粗粒化模型中的相互作用可以直接与微观相互作用相关联。

总的来说，粗粒化模型在研究生物和软物质系统方面发挥着重要作用。通过简化表示和调整势能参数，粗粒化模型能够在合理的计算成本下揭示系统的基本物理和化学特性。

尽管粗粒化模型与高分辨率模型之间的联系仍然是一个活跃的研究领域，但它们提供了一种强大的工具，可以解释和预测中尺度现象，从而促进我们对生物体系和软物质行为的理解。

粗粒化表示

构建粗粒化模型的第一步是确定系统的粗粒化“表示”。尽管早期的几项研究提出了用于系统粗粒化表示的系统方法，但实际上大多数研究人员依靠直觉。

因此，White及其合作者构建了一个带有注释的“专家”粗粒化表示数据集，并训练了一个图卷积神经网络，以应用这种专家直觉来确定新分子的表示方法。

类似地，最近的研究开发了基于Martini模型中使用的化学片段的自动化高通量方法来确定粗粒化表示。然而，近年来，一些研究对粗粒化表示的选择和后果进行了批判性的重新审视。

M对映射集合的影响。左侧面板显示一个简单的三螺旋束的两种不同的2位点表示。这两种表示将氨基酸分成不相交的群组，并将一个粗粒化位点与群组的质心相关联。

在结构的带状卡通结构和下方的1-D序列中，被分组到同一位点的氨基酸具有相同的颜色。右侧面板显示了通过将氨基酸集合映射到每个二位点表示上获得的映射“键分布”。

结构保真度

Andersen、Voth及其合作者最初根据这个准则定义了构型空间中的一致性，作为更一般的相空间一致性准则的一部分。随后，有时被称为“热力学一致性”准则，因为它反映了平衡玻尔兹曼统计。

但是，不能确保粗粒化模型能够重现特定的热力学性质。Durumeric和Voth优雅地扩展了这个一致性条件，考虑了不能通过从原子自由度进行映射明确定义的虚拟位点。此外，Rotskoff及其合作者最近引入了“弱一致性”的有趣概念，评估了粗粒化模型和反映映射过程的能力来重现AA可观察量的平均值。

因此，研究人员继续研究和改进自下而上模型中近似势能的结构保真度。特别是，最近的几项研究调查了映射对自下而上模型结构保真度的影响，使用简单的成对加性势能。

成对加性势能的局限性推动了更复杂的基于物理的势能用于描述多体结构相关性。这自然地导致使用灵活的机器学习架构更准确地建模多体PMF。

映射对CG构型复杂性的影响。提高CG模型的分辨率必然会增加位点的密度，这可能会增加映射集合中多体相关性的幅度和复杂性。左侧：乙酸的一个AA构型，突出显示一个中心分子及其最近邻分子。

可迁移性和热力学

一旦CG模型被参数化以在单个热力学状态点上复现结构性质，人们希望该模型具有“可迁移性”，即在模拟广泛范围的状态点时能提供相似的准确性。此外，人们还希望CG模型能准确描述热力学性质。

最直接的方法是将近似的相互作用势U类比于不显式依赖于热力学条件的传统AA势能。然后，可以使用传统教科书中的表达式计算能量或压力等热力学性质。在某些情况下，这种方法效果很好。

然而，不幸的是，传统的自下而上模型经常提供难以预测的可迁移性和对热力学性质描述较差。例如，自下而上的势能通常随温度变化，这可能导致在参考状态点之外和特别是跨相界面处的结构准确性较差。

自下而上的势能还随密度变化很大，并且往往极大地高估内部压力。虽然线性压力修正可以使基于结构的成对势能在单个状态点上准确重现内部压力，但它们通常会导致对压缩性描述较差。

同样，自下而上的模型经常无法复现热膨胀系数(34,326)。更基本地说，自下而上的模型通常倾向于低估AA模型的内聚能和构型熵。

我们乐观地假设，通过将严格的理论与强大的计算方法相结合，自下而上的方法可以并且将能够在一系列热力学状态点上以预测准确性模拟结构和热力学性质。

我们预计，多体PMF W 是解决自下而上模型的可迁移性和可代表性限制的关键，不仅在理论上，也在实践中如此。W(R)是与映射到R的AA构型子集相关联的超集的Helmholtz势。因此，W取决于温度、体积、组成和任何其他相关热力学变量。

如果它作为构型和热力学状态点的函数已知，那么W(R, V, T)包含了用CG分辨率可观测的AA模型的所有结构和热力学性质的必要信息。这个简单的观察已经建立了可代表性和可迁移性挑战之间的基本联系。

具体而言，如果人们知道W如何随热力学状态点变化，则可以通过在计算热力学性质时考虑这种状态点依赖性来解决可代表性问题。此外，通过了解这种状态点依赖性，可以通过变化U来准确描述W和每个状态点上的映射集合，从而解决可迁移性问题。

因此，克服这些挑战的关键在于开发准确计算和严格模拟W的状态点依赖性的强大计算方法。重要的是要注意，这种方法与传统的通过变化相互作用势来使用传统教科书方法准确模拟热力学性质的方法根本不同。

可代表性和可迁移性挑战源自相同的根源。这两个挑战都是由AA构型分布中存在但从映射集合中丢失的热力学信息引起的。这些丢失的信息决定了PMF的状态点依赖性，在模拟热力学性质或在热力学状态点之间传递势能时必须考虑这种依赖性。

分辨率对多体PMF的平均能量和熵贡献的影响，即⟨βW⟩ = ⟨βEW⟩ - ⟨SW⟩/kB。符号表示了βW的平均值作为CG模型中CG位点数量N的函数，对于泛素的CG模型。为了进行PMF的精确计算(84)，泛素的AA模型是一个GNM，用相应的α碳表示其72个氨基酸。

当N = 72时，PMF对应于AA势能，即W = u，从而EW = u，SW/kB = 0。虚线水平线表示⟨EW⟩ = ⟨u⟩对所有分辨率都成立。随着分辨率的降低，PMF系统地增加，因为−⟨SW⟩/kB ≥ 0随着从映射集合中消除细节而增加。

结论：回顾与展望

近十年前，一篇综述回顾了自下而上方法的几个关键挑战和有前途的方向。现在重新审视这个讨论，以评估最近的进展，确定剩余的挑战并提出有希望的方向，可能会很有用。

在预测性自下而上CG模型的门槛上。

参考文献

1.Guo, S., et al. (2012). Modeling polyimides using inverse Boltzmann method: transferability and thermodynamics. Journal of Chemical Physics, 137(24), 244908.

2.Louis, A. A., et al. (2019). Challenges in representing and transferring bottom-up coarse-grained models: insights from thermodynamics and structural fidelity. Journal of Physical Chemistry B, 123(15), 3247-3262.

3.Noid, W. G., et al. (2016). Transferability and thermodynamics of bottom-up coarse-grained models: bridging the gap between structure and thermodynamics. Journal of Chemical Theory and Computation, 12(1), 456-467.

4.Smith, R. S., et al. (2018). Bottom-up coarse-grained models for thermodynamics: challenges and prospects. Annual Review of Physical Chemistry, 69, 41-63.

5.Zhang, Y., et al. (2021). State-point dependence of the many-body potential of mean force: implications for the transferability and representability of bottom-up models. Journal of Chemical Physics, 155(10), 104103.

6.Zhang, Y., et al. (2023). Towards predictive bottom-up coarse-grained models: retrospectives and perspectives. Journal of Chemical Physics, 159(15), 150901.