安息吧拉贝：世纪“悬案”的终结｜老梁说药
1944年5月18日，二战中的《纽约时报》在头版发表评论说：“战争带来了许多研究奇迹，但没有什么比得上伍德沃德和多林两位博士的奎宁合成。这一杰出成就的背后是近一个世纪劳而无功的努力——部分原因是有机化学没有发展出所需的概念和技术。然而，失败指明了我们必须要追求的道路，对最终的成功做出了很大贡献。”罗伯特·伍德沃德（R. B. Woodward）
(图片来源|https://www.biografiasyvidas.com)
威廉·冯·多林（William von Doering）（图片来源|https://www.liveinternet.ru/）
一夜之间，两名年仅27岁的化学家成为了国家英雄：罗伯特·伍德沃德（R. B. Woodward），哈佛大学化学系的教授；威廉·冯·多林（William von Doering），伍德沃德的博士后研究员。他们合作完成了不可能的任务：人工合成奎宁——当时世界上最重要也是最紧俏的药物。
伍德沃德和多林的这项成就标志着一个新时代的开始，有机合成化学进入了前所未有的高速发展，有人把它称为有机合成的“伍德沃德时代”。伍德沃德的“合成线路图”是如此前瞻，以至于当时许多化学家（包括我本人）在研读他们的论文时，开始都是一头雾水，完全弄不清他到底想干什么，只有研读到了合成线路的后半段，奎宁的化学结构才跃然纸上。大家这才恍然大悟，都不禁拍案叫绝：原来有机合成还可以这样做！ 从奎宁合成开始，伍德沃德一直引领着有机合成化学的发展，他本人也因此获得了1965年诺贝尔化学奖。他在1973年领导完成的维生素B12的人工全合成，这是迄今为止被认为人工合成的最复杂的化学结构。在那段时间里，伍德沃德收到了数不清的祝贺信和粉丝邮件。在这堆积如山的邮件中，有一个来自威斯康辛大学麦迪逊分校，名叫吉尔伯特·斯托克（Gilbert Stork）的化学博士生弱弱地问了一句：“……您能否也告诉我，在您最近的工作中是否重复了拉贝将喹诺酮转化为奎宁的过程……”。不知是有意还是无意，经常热情回复信件的伍德沃德教授这次没有回。他当然也不会想到，这个名叫斯托克的博士生日后不但成了几乎可以与他比肩的有机合成化学家，而且还对他这个被长期供在祭台上的“伍德沃德-多林合成”提出了挑战。
“伍德沃德-多林合成”本身是无懈可击的，提出挑战的斯托克也认为是“大师级的杰作” 。但问题出在他俩引用了一个世纪前德国化学家拉贝发表的从喹诺酮到奎宁的“三步转化”。严格来说，天然有机化合物的人工全合成应该从元素周期表中的一组元素开始。然而在实际操作时，合成化学家都不是且也没有必要从碳、氢、氧、氮等元素开始，而是从已知可以人工合成的化合物开始，足以证明最终产物是可以从化学元素开始进行“全合成”的。另外，如果从某一个已知的“中间体”——合成过程中任何一个还不是最终目标化合物的中间产物——到目标化合物的转化，比如从喹诺酮到奎宁的转化，已经有人成功实现了，那么后来的合成化学家可以不必重复之前已经发表的步骤就宣告完成。我们把这样的结果称为“形式合成（formal synthesis）”，在学术界也是屡见不鲜的。当年伍德沃德和多林合成了喹诺酮，但是拉贝发表的最后“三步转换”是否真能实现呢？2001年，已经从哥伦比亚大学退休的斯托克教授在自己论文的一个脚注里提出了严肃的质疑：“伍德沃德和多林并没有声称已经证实了拉贝1918年的实验结果，只是在几行文字中说明他已经成功地将喹诺酮转化为奎宁（尽管他们将拉贝的说法定性为“成立”的基础尚不清楚），也没有任何证据表明他们在自己的实验室中获得了任何奎宁。”斯托克的质疑在化学界引起了轩然大波。化学历史学家们开始仔细搜寻拉贝留下的各种出版物，试图拼凑出从喹诺酮到的奎宁“三步转化”的实验细节。虽然发现了不少“零零碎碎”的只言片语，但毕竟都是东拼西凑，难以令人信服，悬案仍旧是悬案。
身为大牌的斯托克当然不是空穴来风，因为按照常规的实验操作，这“三步转化”中最后一步用到铝粉的羰基还原反应是有问题的，大概率不能重复，因为奎宁分子中的乙烯基同时也会被铝粉还原。难道拉贝真的错了？所以后来没有再发表实验细节；难道“伍德沃德-多林合成”走进了死胡同？所以他们也不再继续；难道……美国科罗拉多州立大学有机化学家罗伯特·威廉姆斯（Robert Williams）教授和他的博士后研究员亚伦·史密斯（Aaron Smith）带着一连串的问题，认真研究了拉贝和金德勒当时的实验条件，终于中发现了问题所在：现代工艺制成的铝粉太“新鲜”了，必须先在空气中陈化一到两周。陈化后的铝粉反应活性降低，奎宁分子中的乙烯基就不会被还原，奎宁就生成了。2008年，他们发表论文声称，他们成功重复了拉贝“三步转化”，最终解决了关于“伍德沃德-多林奎宁合成”的重大争议。谁曾想，这尘埃落定之时距离拉贝1908年首次发表奎宁的化学结构已经整整过去了100年！威廉姆斯和史密斯在他们论文[注]标题的开头赫然写着：“安息吧拉贝……”。
[注] Aaron C Smith and Robert M Williams,“Rabe Rest in Peace: Confirmation of the Rabe–Kindler Conversion of d-Quinotoxine Into Quinine: Experimental Affirmation of the Woodward–Doering Formal Total Synthesis of Quinine” Angew. Chem. Int. Ed. 2008.
贵柏曾在默沙东新药研究院工作多年，潜心钻研药物化学，颇有建树。几年前回国加入药明康德，从事业务开发、项目管理和驻美运营。梁博士是《新药的故事》一书的作者。他以长期的积累、独特的视角和生动的文字，通过《老梁说药》栏目讲述新药研发“背后的故事”，令人耳目一新，脑洞大开。梁贵柏博士目前是偕怡制药联合创始人兼首席科学家，欢迎读者通过邮箱gbliang55@hotmail.com与梁博士联系。
页面更新：2024-04-02
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