奥密克戎BA.5亚变种转向攻击大脑？没有放过任何器官

对新冠病毒奥密克戎(Omicron)亚变种的新研究表明，病原体可能正在改变其攻击人体的方式——从感染呼吸系统转向越来越多地针对大脑。

来自澳大利亚和法国的研究人员发现，与之前的BA.1亚型相比，BA.5对小鼠大脑和人工培养的人脑组织造成了更严重的损伤，导致大脑炎症、体重减轻和死亡。BA.5是目前中国感染人数最多的新冠亚变体。

这一发现挑战了人们的普遍看法，即病毒通常会进化得更不具有致病性。

“与BA.1相比，我们发现BA.5分离株在K18-hACE2小鼠中显示出更高的致病性，导致体重快速减轻、脑部感染和脑炎以及死亡。BA.5对人脑类器官的感染效果明显高于BA.1。”该研究的一份手稿说。

（截图自南华早报）

该稿件已上传到预印本平台bioRxiv，将接受同行评审发表。

由澳大利亚昆士兰QIMR Berghofer医学研究所病毒学家Andreas Suhrbier领导的研究小组写道：“这些结果表明，Omicron谱系并没有朝着降低致病性的方向进化。”

然而，其他专家发出了警告，指出这项研究的一个主要限制是它使用的小鼠模型，他们说这可能不适用于人类。

“他们表明，所有的小鼠都死于BA.5引发的脑部感染。这显然与我们所知道的人类感染有很大不同，”香港大学病毒学家金冬雁(音译)说。

金冬雁说，BA.5在人类大脑中引起的异常并不比以前的亚变异多，而这一点是被广泛接受的，并补充说世界卫生组织(WHO)已经表示，Omicron变异的致病性并没有增加。

在上个月发表在《自然》杂志上的一篇论文中，日本和美国科学家组成的团队报告说，BA.5似乎继承了Omicron亚变体的低致病性。

多项研究表明，BA.5比其他Omicron亚变体更具传染性，并且可以逃避之前通过接种新冠疫苗或感染过新冠获得的免疫力。该菌株已在100多个国家被发现，几个月前是美国和英国等国家的主要菌株。

在中国，正在流行的两种主要毒株分别是BA.5.2和BF.7，都是BA.5的亚系。中国疾控中心病毒病所所长许文波周二表示，这两类病例加起来占全国新冠感染总数的80%以上。

Suhrbier和他的团队写道，有充分的证据证明新冠患者存在大脑异常和感染。

为了进行这项研究，研究人员使用了一种被称为K18-hACE2的转基因小鼠，这种小鼠已广泛用于与新冠相关的研究。研究小组发现，这种病毒可能是通过嗅觉上皮进入小鼠大脑的，嗅觉上皮是鼻腔内与嗅觉有关的特殊组织。

实验诊断结果显示，被BA.5感染的老鼠大脑皮层中的神经元、大脑深处的海马体和下丘脑都受到广泛感染。所有这些老鼠在感染后的5天内体重下降了20%以上，后来都被安乐死了。

相比之下，只有五分之一感染BA.1的小鼠出现了类似程度的体重减轻。大部分感染BA.1的小鼠没有表现出任何症状，它们的大脑中也没有检测到病毒。

该研究团队表示，需要做更多的工作来更好地理解神经侵入机制。然而，即使从整体上来说，Omicron变种引发的呼吸系统疾病并不那么严重，但BA.5与以前的Omicron变异体相比，其引发的急性和长期神经系统并发症风险确实有所增加。

不过，批评人士认为，使用小鼠模型的研究与使用人类模型的研究之间存在巨大差距。

“毕竟，重要的致病性是对人类患者的致病性，而不是对小鼠的致病性，”金冬雁说。

新冠病毒没有放过任何人类的重要器官，对于大脑也是如此。肺部是新冠病毒的主要感染部位，这就是我们为什么常说的新冠肺炎。但近期研究表明，大脑是新冠病毒的第二个重点攻击器官。新冠病毒可以通过嗅球入侵神经系统，诱发神经炎症，同时，死亡病人大脑组织中可以检测到病毒RNA。新冠患者的大脑经历着新冠感染后带来的一系列影响，严重程度不等：轻一点的感觉脑雾，或者感觉到嗅觉和味觉丧失，重一点的会发生危及生命的中风。由于中风，30多岁和40多岁的年轻患者正在遭受可能让他们致残一生的神经系统问题。新冠对于大脑带来严重的后遗症，但人类对它的研究还很不足。

冠状病毒在哪些方面影响大脑？

世界各地的案例表明，COVID-19患者会出现与大脑有关的各种后遗症，包括：混乱、意识丧失、癫痫发作、中风、丧失嗅觉和味觉、头痛、难以集中注意力、行为改变。病人也会有周围神经问题，如吉兰-巴雷综合征，可导致瘫痪和呼吸衰竭。美国有专业医生发现，感染了新冠病毒的患者中，至少有一半有神经系统症状。

根据目前的研究，研究人员认为COVID-19可能以四种方式伤害大脑：

严重的感染

第一种可能的方式是，该病毒可能有能力进入大脑并导致严重和突然的感染。中国和日本报告的病例在脊髓液中发现了病毒的遗传物质，佛罗里达的一个病例在脑细胞中发现了病毒颗粒。这可能是由于病毒进入血液或神经末梢而发生的。一些新冠患者出现的嗅觉丧失可能表明病毒通过嗅球进入，嗅球位于鼻子正上方，向大脑传递有关嗅觉的信息。

免疫系统超负荷运转

第二种可能性是免疫系统在试图对抗新冠病毒时超负荷工作，产生“适应性不良”炎症反应，可能导致在新冠病毒感染中出现的大部分组织和器官损伤——这可能比病毒本身更严重。

体内的紊乱

第三种理论认为，新冠病毒在体内引起的所有生理变化--从高烧到低氧水平到多个器官衰竭--导致或说明了脑功能障碍，例如许多新冠重症患者出现谵妄或昏迷。

耶鲁大学Alkiko Iwasaki团队首次明确证明了新冠病毒可以在人类神经细胞中迅速复制，并造成神经损伤。研究团队通过利用成熟的人类大脑类器官（organoid）体系发现，新冠病毒可以在类器官中快速复制，其不仅可以感染MAP2阳性的成熟神经元，也可以感染SOX2阳性的神经干细胞，并诱发神经凋亡。虽然凋亡细胞的比例和新冠病毒感染比例呈正相关关系，但凋亡细胞（TUNEL阳性）中只有15%是新冠感染细胞，超过80%的凋亡细胞并没有被新冠病毒感染。因此，研究者猜测，一部分神经细胞更容易被新冠病毒感染，而另一部分细胞则更容易凋亡，被新冠感染的细胞，促进了周围未感染细胞的凋亡。

为了证明该猜测，该团队利用单细胞测序技术，分析了新冠病毒感染前后类器官中的基因表达情况。团队获取了96205个细胞并将其分为31个类群，发现新冠病毒可以感染所有细胞群，但在不同细胞群中的感染效率相差很大。新冠阳性细胞中病毒复制相关基因、电子传递链相关基因以及响应高氧环境相关基因显著上调，而新冠阴性细胞中响应缺氧环境基因以及响应缺氧环境相关基因显著下调。Hif-1a（缺氧诱导因子-1）的染色进一步表明，新冠病毒在神经系统中诱发了缺氧。因此，该团队认为，新冠病毒一方面劫持部分细胞促进自身复制，另一方面诱发了神经系统中的缺氧，从而导致了细胞凋亡。

新冠病毒如何感染神经细胞？

已知ACE2受体是新冠病毒的特意结合位点，但其mRNA在神经系统中表达相对较低。研究者通过单细胞测序发现，31种细胞群中均有ACE2低水平的表达。但ACE2蛋白表达量在多种神经细胞中较多，比如MAP2阳性的神经细胞中呈现出相当高的水平。该结果表明ACE2转录水平和蛋白表达水平并没有直接关系。因此，新冠病毒很有可能仍是通过ACE2受体入侵神经细胞。为了证明该测测，该团队提取了含有中和抗体的新冠病人脑脊液（CSF）并与类器官共孵育，发现其可以有效地降低新冠病毒对类器官的感染。

为了进一步研究新冠病毒在体内对中枢神经系统的影响，该团队转而利用人源化的ACE2转基因小鼠，通过免疫荧光发现，新冠病毒在感染后7天，广泛的分布在大脑的多个脑区。通过AAV-hAEC2直接在大脑中表达ACE2受体并感染新冠病毒，研究发现，单纯大脑感染就可以诱发小鼠体重降低和死亡，即便其感染剂量只有肺部感染的百分之一。

研究发现，新冠病毒的神经感染，是诱发新冠死亡的重要原因之一。先前有研究表明，特异性的在果蝇大脑中过表达新冠病毒ORF3a蛋白可以促进神经凋亡、神经炎症和死亡，但强促凋亡蛋白NSP1并没有类似的神经毒性。研究也发现，新冠死亡病人的大脑中存在局部缺血现象，组织切片中可以检测到病毒S蛋白的存在，同时伴随着组织损伤和细胞死亡。ZIKV等神经病毒可诱发大量的免疫细胞浸润，但新冠病人大脑样本中并没有检测到该现象，提示新冠病毒其可诱发特殊的神经症状。

文章来自于观察者