这个基因让我们拥有强大的大脑

编辑推荐：恩格斯说劳动在从猿变成人的过程中起关键作用。在遗传学角度看，ARHGAP11B这个人类独有基因才是在让人类拥有高智力的新皮质发育中起至关重要作用的。关闭这个基因，人脑器官的神经元数量会降到黑猩猩的水平。

一个大约3毫米大小的黑猩猩大脑类器官，脑干细胞被染成红色；表达ARHGAP11B基因的脑干细胞显示为绿色。

ARHGAP11B，这个复杂的名字是指一种人类独有的基因，它在大脑新皮质（neocortex）的发育中起着至关重要的作用。大脑的新皮质是我们拥有高智力的部分。来自德国灵长类动物研究中心(DPZ) -莱布尼茨灵长类动物研究所(Göttingen)、德累斯顿的马克斯普朗克分子细胞生物学和遗传学研究所(MPI-CBG)和曼海姆的赫克托脑转化研究所(HITBR)的研究团队研究了在人类进化过程中，ARHGAP11B对于新皮质发育的重要性。

新皮质是大脑进化上最年轻的部分，是我们更高认知能力的所在地。因此，研究新皮质的发育至关重要。然而，识别人类新皮质发育的特征是一项基本挑战。与非人类灵长类动物相比，人类新皮层表现出尺寸和神经元数量的增加。这种增加表明人类皮质干细胞和祖细胞（统称为皮质神经祖细胞 (cNPCs)）有更大增殖能力。

在过去 8 年中，已鉴定出在人类谱系中特异性进化、优先在皮质神经祖细胞中表达并促进皮质神经祖细胞增殖的基因，此类基因与新皮质发育的人类特异性特征有关。然而，尚未进行人类与黑猩猩的比较，以探索这种人类特异性基因是否能动物中表现出类似人类皮质神经祖细胞增殖能力，原因主要由于出于伦理原因，欧洲长期以来一直禁止对类人猿进行动物研究。

近期多能干细胞 (PSC) 研究的开创性进展提供了摆脱这种困境的方法，导致了脑类器官技术的发展。所谓的类器官，即在实验室中生长的几毫米大小的三维细胞结构，是动物实验的另一种选择。这些类器官可以由多能干细胞产生，然后分化成特定的细胞类型如神经细胞。脑类器官已被证明具有部分新皮质组织发育的特征，包括心室区(VZ)和室管膜下区(SVZ)以及其中的两大类cNPCs：顶端祖细胞(APs)和基底祖细胞(BPs，basal progenitor) 。

人脑类器官还表现出皮质板区域（cortical plate-like region），其中神经元层(NLs)包含各种类型的皮质神经元。人类大脑类器官已被证明能重现人类胚胎新皮质发育的基因表达程序。大脑类器官已成为研究灵长类动物皮质发育和进化的模型系统。此外，大脑类器官提供了外在基因操作的机会。通过这种方法，研究小组既能生产出黑猩猩的大脑类器官，也能生产出人类的大脑类器官。

ARHGAP11B是第一个与人类新皮质发育和进化相关的人类特异性基因。在胎儿人脑新皮质中，ARHGAP11B优先表达于皮质神经祖细胞。当ARHGAP11B在胚胎小鼠和雪貂的新皮质中(过)表达时可以提高基底祖细胞的增殖和丰度——基底祖细胞正是人类发展和进化过程中涉及新皮质扩张的皮质神经祖细胞类型之一。

最近的一项研究表明，ARHGAP11B能在普通狨猴的胎儿新皮质中表达至生理水平，这一人类特异性基因确实可以诱导狨猴这种非人灵长类动物的新皮质扩张的特征，增加新皮质的大小、折叠、基底祖细胞水平和上层神经元的数量。

在转基因小鼠系中生理性表达ARHGAP11B不仅导致持续至成年的新皮质大小和高层神经元数量增加，而且还导致认知能力增加。这些研究确定了(i)现代ARHGAP11B足以扩增基底祖细胞，包括在灵长类动物中;(ii)由此产生的新皮质扩张和上层神经元数量的增加与认知能力的增加相关。

那么，人类特异性ARHGAP11B基因在我们最亲近的近亲黑猩猩的大脑类器官中表达时，能否促进其 BPs 的增殖和丰度？相反，ARHGAP11B是否是维持人类大脑类器官中 BP 增殖和丰度的完整水平所必需的？为了研究，研究小组首次将这种只存在于人类体内的基因引入到实验室培育的黑猩猩大脑类器官中。

结果表明在黑猩猩的大脑类器官中，ARHGAP11B基因表达导致了与大脑生长相关的脑干细胞的增加，以及那些对人类非凡心智能力起关键作用的神经元的增加。另一方面，如果人类大脑类器官中的ARHGAP11B基因被关闭，这些脑干细胞的数量就会下降到黑猩猩的水平。因此，研究证明ARGHAP11B基因在我们的祖先到现代人类的大脑进化中起着至关重要的作用。

“这些大脑类器官使我们能够研究一个核心问题：ARHGAP11B。" MPI-CBG的Wieland Huttner是该研究的三位主要作者之一、MPI-CBG的Wieland Huttner指出： “在之前的一项研究中，我们能够证明这一点：ARHGAP11B可以放大灵长类动物的大脑。然而，人们此前并不清楚ARHGAP11B在人类新皮层的进化扩大中起着多大的作用，”

为了澄清这一点，ARGHAP11B基因首次被植入黑猩猩类器官的脑室样结构中。ARGHAP11B基因导致了黑猩猩大脑中脑干细胞的增殖，而这些细胞是大脑皮层扩大所必需的。

“我们的研究表明，黑猩猩类器官中的ARHGAP11B基因导致相关的脑干细胞和神经元的增加，这些神经元对人类的非凡智力起着至关重要的作用。”该研究的主要作者Michael Heide说，他是DPZ大脑发展与进化初级研究组的负责人，也是MPI-CBG的员工。

当在人脑的类器官敲除ARGHAP11B基因或ARHGAP11B蛋白质功能被抑制时，这些脑干细胞的数量减少到黑猩猩的水平。

“因此我们能够证明这一点ARHGAP11B在人类进化过程中大脑皮层的发育中起着至关重要的作用，”该研究的第三位主要作者、HITBR的Julia Ladewig充道：“鉴于ARHGAP11B，可以进一步想象，新皮层的某些不良发育可能是由该基因的突变引起的。”

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