临床IMD治疗的新进展及挑战

随着遗传代谢诊断技术的发展，治疗手段也在不断地提高。目前，虽然可治性的 IMD 仅有一小部分，多数疾病尚无有效的治疗方法，但通过相应的支持或对症治疗，许多 IMD 的病情可以得到有效控制 。对于发病机理明确的 IMD 可采取饮食及药物治疗，如大多数小分子 IMD（氨基酸、有机酸、脂肪酸、糖代谢异常）以饮食治疗为主，部分疾病可通过维生素、左卡尼汀和辅酶等进行治疗，临床效果显著 。另外，一些新型治疗 IMD 的方法（如器官移植、酶替代治疗、干细胞治疗和基因治疗等）已有长足的进步并应用于临床，对 IMD 治疗和预后产生了根本性变化，颠覆了“IMD 不可治愈”的传统观念，使之成为“可治之症”。

然而，在 IMD 实际临床治疗中仍有很多问题存在，一些疾病如苯丙酮尿症、酪氨酸血症等，需要通过饮食调控，即低苯丙氨酸和低酪氨酸饮食减少毒性代谢物的积累，该方法已常规应用于患者的治疗中，但特异性的治疗食品及药品尚未实现国产化，存在购买困难、价格昂贵的情况，给患者治疗带来很大不便。部分患者病情严重，需要进行肝肾移植或干细胞治疗，但是我国器官移植和干细胞治疗的规模有限，且存在供体难寻、捐赠人数少和费用昂贵等，这也使得临床治疗明显受限。许多研究者和临床医生对酶替代疗法和基因治疗寄予厚望，但目前进展缓慢。以 Gaucher病为例，酶替代疗法对其非神经性病变安全有效，但由于酶是大分子蛋白质，不能有效通过血脑屏障，对中枢神经系统退行性病变疗效不佳。

因此，如何使这些大分子酶类通过血脑屏障或者研制能够通过血脑屏障的新的酶分子替代物，已成为需要解决的关键和紧迫问题。目前已有研究开展对酶分子肽段进行特异性修饰使其达到靶向治疗效果，在溶酶体疾病的情况下，特定的酶可以用载脂蛋白 LDLR 结合域修饰靶向中枢神经系统 。迄今为止，在基因治疗应用基础研究方面已投入了巨大的人力、物力和财力，携带治疗基因到体内的病毒载体，从腺病毒发展到慢病毒以及腺病毒相关病毒均有大量的研究基础，值得我们期待对 IMD 的彻底根治 。但鸟氨酸氨甲酰转移酶 缺 陷 症（ornithine transcarbamylase deficiency，OTCD）患儿在接受腺病毒为载体的基因治疗后，最终死于腺病毒引起的免疫反应，导致多器官衰竭，由此引发的基因治疗担忧仍然是不容忽视的问题之一。2012 年欧洲批准了首个基因治疗产品用于治疗脂蛋白脂酶缺乏症，为基因治疗带来了新的希望 。当然，新的挑战也不断出现，治疗基因导入后的插入突变、受体免疫反应、精确的基因靶向以及治疗基因的生殖传递等均是基础和临床科学家所需要共同面对的最具挑战性的问题。

分子诊断与治疗杂志 2019年1月 第11卷 第1期 J Mol Diagn Ther, January 2019, Vol. 11 No. 1