骨质疏松症（osteoporosis，OP）是最常见的骨骼疾病，是一种以骨量低，骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病。它可发生于任何年龄，但多见于绝经后女性和老年男性。OP初期通常没有明显的临床表现，但随着病情进展，骨量不断丢失，骨微结构破坏，可出现骨痛，脊柱变形，甚至发生骨质疏松性骨折等后果。骨质疏松性骨折指受到轻微创伤或日常活动中即发生的骨折，其危害巨大，是老年患者致残和致死的主要原因之一。

骨转换标志物的具体定义和种类

骨质疏松症的诊断基于全面的病史采集、体格检查、骨密度（DXA）测定、影像学检查及必要的生化测定。临床上诊断原发性骨质疏松症应包括两方面：确定是否为骨质疏松症和排除继发性骨质疏松症。目前公认的骨质疏松症诊断标准是基于DXA测量的结果。

而骨转换标志物（bone turnover markers，BTMs）的测定有助于鉴别原发性和继发性骨质疏松、判断骨转换类型、预测骨丢失速率、评估骨折风险、了解病情进展、选择干预措施，监测药物疗效及依从性等。

BTMs是骨组织本身的代谢（分解与合成）产物，简称骨标志物。BTMs分为骨形成标志物和骨吸收标志物，前者反映成骨细胞活性及骨形成状态，后者代表破骨细胞活性及骨吸收水平。在正常人不同年龄段，以及不同疾病状态时，血循环或尿液中的骨转换标志物水平会发生不同程度的变化，代表了全身骨骼代谢的动态状况。常见的BTMs罗列于下表。

骨转换标志物的作用机制

成年前骨骼不断构建、塑形和重建，骨形成和骨吸收的正平衡使骨量增加，并达到骨峰值；成年期骨重建平衡，维持骨量；此后随年龄增加，骨形成与骨吸收呈负平衡，骨重建失衡造成骨丢失。

绝经后骨质疏松症主要是由于绝经后雌激素水平降低，雌激素对破骨细胞的抑制作用减弱，导致其骨吸收功能增强；尽管成骨细胞介导的骨形成亦有增加，但不足以代偿过度骨吸收。原发性骨质疏松症患者的骨转换标志物水平往往正常或轻度升高。如果BTMs水平超过参考范围上限的1.5倍，需排除高转换型继发性骨质疏松症或其他疾病的可能性，如原发性甲状旁腺功能亢进症、畸形性骨炎及某些恶性肿瘤骨转移等。

骨转换标志物的局限性及相对应的策略

然而，由于患者自身的巨大随机差异、生物学差异（年龄、性别、BMI、昼夜节律和月经周期的差异），以及大多数BTMS检测的标准化程度较低，BTMs难以在临床实践中广泛应用。

2012年，美国国家骨骼健康联盟为血清I型原胶原N-端前肽（procollagen type 1 N-peptide，P1NP）和血清I型胶原C-末端肽交联（serum C-terminal telopeptide of type 1 collagen，S-CTX）设立参考范围。因此，目前推荐空腹血清P1NP和CTX分别作为反映骨形成和骨吸收敏感性较高的标志物。为避免BTMs生物变异的影响，应采集禁食过夜标本。如重复测定，应在相同时间采集标本并在同一实验室检测。

OP是一种慢性疾病，其治疗是一个长期的过程，临床上，对疗效的监测受限于缺少直接检测"骨强度"的临床工具，目前可使用替代指标监测疗效，如骨密度和BTMs及脊椎影像学检查。

抗骨质疏松治疗2年后随访骨密度，如骨密度保持稳定或获得改善，则减少随后的监测频率。

骨转换标志物的临床意义

BTMs的监测也具有一定临床意义。在抗骨质疏松药物治疗过程中，BTMs的变化明显早于骨密度。

当用强效的抗骨吸收治疗时，骨吸收标志物于治疗2-4周出现下降，3-6个月达到平台期。这种BTMs短期下降与后续持久的骨密度变化和骨折风险的下降相关。一般建议在开始抗骨质吸收药物治疗之前和治疗3-6个月时进行BTMs复查。

图1 IOF推荐的使用双膦酸盐药物抗骨质疏松治疗过程中的BTMs监测策略

在使用促进骨形成药物时，1个月P1NP明显升高，3个月左右达到平台期。早期骨形成标志物的升高预示着随后骨密度增加。一般建议开始治疗和治疗后3个月进行BTMs复查。

监测中当患者BTMs的变化超过最小有意义变化值（least significant change，LSC）时才具临床意义。LSC是将BTMs测定的"精确度误差"乘以2.77得到的。

文/点点

责编/Jane

参考文献

1.原发性骨质疏松症诊疗指南（2017），中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2017年9月第10卷第5期

2.Uptodate：骨转换生化标志物在骨质疏松中的应用

3.原发性骨质疏松症的疗效评价，中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2021年3月第14卷第2期

4.国际骨质疏松基金会（IOF）：骨标志物在亚太地区骨质疏松症治疗监测中的应用，https://www.osteoporosis.foundation/educational-hub/files/use-bone-markers-osteoporosis-therapy-monitoring-asia-pacific-slide