几十年来，自闭症一直被当作一个整体来研究、诊断和治疗。但越来越多的临床医生知道，面前坐着的两个自闭症患者，可能在行为、能力、社交模式上天差地别。现在，科学终于在大脑层面找到了解释这种差异的证据。

发表于《自然·神经科学》的一项大型国际研究表明，自闭症至少可以分为两种在生物学上截然不同的亚型，每一种都对应着大脑中完全不同的神经连接模式，背后牵涉的分子机制也各自独立。这是迄今为止将人类脑成像与动物模型生物学机制系统性整合的最大规模研究，发现的结果可能从根本上改变自闭症的诊断和治疗逻辑。

大脑的两张"线路图"，方向相反

这项研究由意大利理工学院神经科学与认知系统中心主任亚历山德罗·戈齐博士，和纽约儿童心理研究所自闭症中心创始主任阿德里亚娜·迪·马蒂诺博士联合领导，特伦托大学等机构参与合作。

研究团队的切入点，是功能性磁共振成像，也就是fMRI。这种技术通过测量大脑不同区域之间血氧水平的协同变化，来判断各脑区是否在"对话"，以及对话的频率和强度。

他们分析了940名自闭症儿童和青少年的脑部扫描数据，并与超过1000名神经正常个体的扫描结果进行比对，同时在20种不同的基因工程小鼠模型上进行了对应的神经影像研究。

结果清晰地呈现出两种截然相反的模式。

第一种是"连接不足"亚型：大脑不同区域之间的信息交流减少，相关脑区富集大量突触基因，说明其根源在于突触传递通路的异常。第二种是"过度连接"亚型：大脑区域间的通讯比正常情况更加活跃，对应脑区则富集免疫相关基因，指向免疫系统在神经发育中的异常介入。

两种亚型合计约占研究样本中自闭症个体的25%，并且在来自数十个独立研究机构的多个数据集中均反复出现，显示出强劲的可重复性。

"在数十个独立研究地点发现相同的亚型，是至关重要的验证，"戈齐博士说。

小鼠充当了"翻译官"

这项研究最具方法论创新意义的地方，在于它如何将人脑图像和生物机制之间的鸿沟打通。

过去，研究者可以在fMRI中看到自闭症患者大脑连接模式的异常，也可以在基因层面找到与自闭症相关的突变，但这两条线一直很难真正连起来，因为你无法在人脑中做侵入性实验来验证因果关系。

这项研究的解法，是把小鼠模型当作"生物学罗塞塔石碑"，正如迪·马蒂诺博士所描述的那样。研究团队对20种携带不同自闭症相关基因突变的基因工程小鼠进行了fMRI扫描，同时结合基因和生化分析，找出是哪些分子通路导致了每种连接模式的出现。

这样一来，突触通路的异常会产生"连接不足"的影像特征，免疫通路的异常会产生"过度连接"的影像特征，两种对应关系在小鼠中得到确认后，再拿到人类数据中去寻找匹配的模式，最终验证了两种亚型在人脑中同样存在。

进一步的基因表达分析也印证了这一机制：连接不足脑区的突触基因富集程度显著高于正常水平，过度连接脑区的免疫相关基因表达同样异常活跃，与小鼠实验中观察到的生物学机制高度吻合。

值得注意的是，在行为层面，两种亚型也表现出轻微但可测量的差异。过度连接亚型的个体在标准自闭症严重程度评估中的得分往往略高，这意味着大脑影像中的生物学差异，已经在一定程度上渗透到了可观察的行为层面。

研究人员同时提醒，这两种亚型可能只是自闭症生物多样性的一部分，随着更大数据集的引入和分析方法的持续改进，未来可能发现更多亚型。

对于整个自闭症研究和临床实践来说，这项研究的长远意义在于：如果两种亚型背后的生物机制根本不同，那么针对突触通路有效的干预，未必对免疫通路主导的亚型有用，反之亦然。多年来，自闭症临床试验屡屡遭遇"在某些患者中有效、在另一些中无效"的困境，可能正是因为把生物学本质不同的人混在了一起比较。

这张从大脑线路图出发的新地图，或许是自闭症精准医疗真正起步的起点。