自闭症：被轻视的遗传风险

2007年，联合国大会将每年4月2日设立为世界自闭症日，呼吁大众正确的认识自闭症，减少自闭症人士的生活障碍。在过去的几十年，自闭症经历了由罕见病到流行病的转变。或许你身边就有这样的小朋友，他们被称为“来自星星的孩子”，有着自己独特的世界。但你可能不知道的是，在医学遗传学和生殖医学领域，我们正在通过科学技术，为这些家庭带来新的希望。

什么是自闭症？

自闭症，又称孤独症、自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD），是一种由于大脑神经发育异常而导致的广泛性神经发育障碍，通常在儿童早期就会表现出明显的症状，并伴随患者一生^[1]。

自闭症的核心症状体现在社交沟通与社会互动障碍，以及局限的、重复的行为、兴趣或活动。例如缺乏眼神交流，不懂得使用手势、面部表情来表达自己；难以理解他人的情绪，也难以恰当地表达自己的情绪；反复转圈、拍手、摇晃身体、排列玩具等。

被低估的患病率

提到自闭症，很多人的第一反应是“少见”、“遥远”，但数据告诉我们事实并非如此。

根据最新研究^[2]，美国儿童中ASD的患病率持续上升，从2016年每54人中1人，2018年每44人中1人，2020年每36人中1人，到2022年高达每31人中1人。全球ASD的患病率约为1/100，且患病率随时间上升。

在中国，这一数字同样不容乐观，根据2024年出版的《中国孤独症教育康复行业发展状况报告》，中国患者已超1000万，0-14岁儿童超200万，且每年新增约16万^[3]。

然而，更令人担忧的是，自闭症的病因复杂，至今尚未完全阐明，这也给预防和干预带来了巨大挑战。

被轻视的遗传因素

“孩子得自闭症，是后天原因造成的吧？”

“自闭症和基因没有关系吧？”

“家里没有自闭症遗传史，怎么孩子会得这个病？”

在临床工作中，我们常常遇到家长这样的疑问。长期以来， 人们认为自闭症主要与环境因素、孕期感染、早产等后天因素相关，而忽略了遗传因素在其中扮演的重要角色。

但是，这种认知是片面的。

医学研究已经明确证实，自闭症是一种多因素疾病，遗传因素在其中起着关键作用。ASD被认为是最具遗传性的神经精神疾病之一，根据家族研究，遗传力估计约为 80%^[2]。ASD的遗传多样性也非常高，数百个基因共同影响风险，人群中基因的常见变异和罕见变异均在ASD的发生过程中起到关键作用。

在过去的10-20年时间，ASD遗传因素研究的进展，得益于基因组技术的进步。脆性X综合征相关基因FMR1、15q11-13区域拷贝数变异、SHANK3基因等被先后证实和ASD的发生密不可分。

美国医学遗传学与基因组学会（ACMG）估计，全面的临床基因检测可检出30-40%的ASD患者存在确切的基因病因。预计更新后的实践指南将推荐全外显子组检测（WES）作为 ASD的一线遗传检测。

△ 自闭症谱系障碍 (ASD) 相对风险与人群基因变异频率的关系。罕见变异 [包括新发变异、破坏性单核苷酸变异 (SNV) (浅蓝色圆圈/阴影) 和拷贝数变异 (CNV) (深蓝色圆圈/阴影)] 与 ASD的发生密切相关，而常见变异 (红色圆圈) 对ASD的发生风险贡献较低。(图源文献2)

作为生殖遗传科医生，我们希望通过科学的遗传学检测和干预，帮助更多家庭避免可能的遗传风险。

FMR1相关脆性X综合征：

自闭症最常见的单基因病

在众多与自闭症相关的基因中，FMR1基因是一个不可忽视的存在。FMR1基因位于X染色体上，其动态突变会导致脆性X染色体综合征。脆性X染色体综合征是引起智力障碍和ASD最常见的单基因病。患者会出现自闭症样症状，包括社交障碍、语言发育迟缓、重复刻板行为等^[4]。

脆性X综合征的遗传方式为X连锁遗传。值得注意的是，女性携带者隐匿性较强，有时只有卵巢储备功能下降的表现。但是当FMR1基因全突变的女性携带者生育时，有1/4的概率生育一个携带全突变的男孩儿，而男性携带者症状往往比女性携带者症状重，携带者男性除ASD外，还会表现为智力障碍，严重影响生活质量。

预防自闭症，我们在行动

在生殖医学领域，胚胎植入前遗传检测（俗称“三代试管婴儿技术”）为ASD的预防带来了突破性进展。

上海市第一妇婴保健院生殖医学中心团队2025年成功完成一例15q11.2微缺失的PGT-M助孕案例：这对夫妻身体健康，但一胎生育了一名ASD患儿，一家三口进行了全外显子组检测，发现宝宝携带了15q11.2区域0.35Mb缺失，遗传自男方。15q11.2微缺失综合征除ASD表现外，还可能表现为先天性心脏缺陷、腭裂、精神运动发育迟缓、智力障碍、共济失调等，外显率约8%。拿到检测报告后，患儿进一步检查发现还同时存在心脏缺陷！于是很快接受了心脏修复手术。患儿的自闭症和心脏缺陷，很可能由同一段拷贝数变异导致！

由于男方15q11.2微缺失在下次妊娠时仍有50%的概率遗传，夫妻选择通过“三代试管婴儿技术”，也就是胚胎植入前单基因病检测（preimplantation genetic testing for monogenic disorder, PGT-M）技术对男方的拷贝数变异进行了阻断，在体外筛选不携带15q11.2微缺失的胚胎进行植入，顺利分娩了一个可爱的宝宝，有效地避免了遗传缺陷传递给下一代。

每个ASD宝宝都有自己的闪耀之处，需要家庭、社会和医学的共同守护。现代医学也许无法治愈所有ASD，但我们可以通过先进的遗传学检测和PGT-M技术，为那些有高遗传风险的家庭提供选择的可能，让更多孩子拥有一个健康的起点。

守护每一个生命，是医者的初心，也是永恒的使命。

参考文献：

1、Sandin S, et al. The familial risk of autism. JAMA. 2014 May 7;311(17):1770-7. doi: 10.1001/jama.2014.4144.

2、Pruitt A, et al. Molecular and Genetic Mechanisms in Autism Spectrum Disorder. Ann Neurol. 2025 Dec;98(6):1163-1177. doi: 10.1002/ana.70013.

3、五彩鹿孤独症研究院,中国孤独症教育康复行业发展状况报告（Ⅳ）.光明日报出版社,2024.

4、Aishworiya R, et al. Autism spectrum disorder in the fragile X premutation state: possible mechanisms and implications. J Neurol. 2022 Sep;269(9):4676-4683. doi:
10.1007/s00415-022-11209-5.

| 撰稿：生殖遗传科 秦宁馨

| 审核：张军玉

上海市第一妇婴保健院

生殖医学中心

上海市第一妇婴保健院（同济大学附属妇产科医院）生殖医学中心是全国较早开展试管婴儿技术的生殖中心之一，中心拥有IVF、ICSI和PGT等全面的试管婴儿技术。中心下设辅助生殖医学科、生殖遗传科、生殖内分泌科、男性科和胚胎实验室五个亚专科。

生殖医学中心已建立500余种单基因病诊断和PGT平台，年开展PGT周期数近2000个，已成功阻断和预防：家族性高胆固醇血症（FH）、进行性肌营养不良（DMD）、耳聋、血友病、多囊肾病、神经纤维瘤、肾上腺脑白质营养不良、肥厚型/扩张型心肌病、长QT综合征、歌舞伎(Kabuki)综合征、遗传性乳腺癌/卵巢癌/胰腺癌、家族性肠息肉病、地中海贫血、脊髓性肌萎缩、亨廷顿舞蹈症、自闭症、心肌病、成骨不全症、面肩肱型肌营养不良、家族性肿瘤易感基因、智力发育迟缓、苯丙酮尿症、马凡综合征、脆性X综合征、囊性纤维化、X连锁鱼鳞病等多种单基因病的传递和发生。2023年底诞生全球首例通过第三代试管婴儿技术成功阻断KIT基因相关罕见色素沉着病胃肠间质瘤的试管婴儿。

生殖医学中心积极探索预防遗传病新策略，为备孕人群提供综合性携带者筛查，可选择性筛查 400 多种隐性和显性遗传病，帮助夫妻充分了解基因变异携带情况和生育风险，从源头预防遗传病的发生，为有生育计划的家庭保驾护航。

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