《自然》子刊：慢性炎症，帮癌逃命！科学家发现，在营养匮乏的条件下，炎症因子会加强癌细胞掠夺物资的能力，饿死癌细胞丨科学大发现

*仅供医学专业人士阅读参考

众所周知，慢性炎症与癌症有关。

就在今年的3月底，来自哈佛大学的研究人员就发现，[1]。

不过，炎症对癌症发生发展的助力，可远不止这些。

近日，由大坪医院王斌和向俊宇、哈佛大学医学院魏文毅、金凤实验室卞修武，联合领衔的研究团队，在Nature Cell Biology上发表一篇重要研究论文[2]。

他们发现，在营养物质匮乏的肿瘤微环境中，炎症因子会通过一条复杂的信号通路，强行开启癌细胞的营养感知“开关”，加强癌细胞抢夺营养物质的能力，导致抗癌T细胞因营养不足而死亡，最终引发免疫逃逸、肿瘤进展，以及免疫检查点抑制剂的疗效降低。

大坪医院向俊宇、王涛和Tian Shuoran是论文的共同第一作者。

mTORC1是感知细胞内氨基酸水平的关键信号枢纽。

正常情况下，营养充足时，mTORC1被激活，细胞启动生长和增殖；氨基酸不足时mTORC1应被抑制，细胞会暂停不当的合成代谢，生长和分裂受到抑制。

然而科学家发现一个悖论：即使肿瘤微环境中氨基酸严重匮乏，处于炎性肿瘤微环境的癌细胞，mTORC1信号却仍持续异常激活。这一现象背后的机制一直不明。

上述现象暗示，炎症条件似乎激活了mTORC1信号通路。他们基于癌症患者肿瘤组织和小鼠肿瘤模型的研究证实，肿瘤微环境中的mTORC1活性，确实与TNF等炎症因子的水平相关。而且，活化的免疫细胞分泌的因子，会增强肿瘤mTORC1的活性。不过，在营养丰富的条件下，这些分泌因子对肿瘤mTORC1活性的影响甚微。

科学家已经知道，在正常情况下，氨基酸不足会促进GATOR1复合体的激活，进而抑制mTORC1的溶酶体转位；因为一旦mTORC1定位于溶酶体，就会被激活并启动一系列生物合成途径；这一过程将营养状况与细胞生长、机体发育紧密结合。在营养匮乏的情况下，mTORC1的激活是危险的。

然而，向俊宇等人发现，在肿瘤微环境中，虽然氨基酸不足，但是活化的T细胞等免疫细胞，会分泌TNF和IFNγ等促炎因子，进而下调NPRL2的水平，这就导致GATOR1复合体（由NPRL2等组成）解离，导致mTORC1溶酶体转位和激活，促进癌症的进展。这说明，肿瘤的炎症微环境通过其他方式劫持了mTORC1信号通路。

问题的关键点就在GATOR1复合体的关键组成部分——NPRL2的水平降低，炎症因子肯定通过某种手段影响了NPRL2的表达或者稳定性。

后续的机制研究发现，肿瘤微环境中活化免疫细胞释放的TNF和IFNγ等炎症因子，会激活癌细胞内的JNK和p38等炎症激酶；被激活的炎症激酶诱导癌细胞中的ZBTB5蛋白发生磷酸化（充当炎症信号的传感器）；磷酸化的ZBTB5增强了与Cullin3的结合，从而招募并组装成Cullin3-ZBTB5 E3泛素连接酶复合物；这个泛素连接酶复合物会对NPRL2进行泛素化，从而引发其在蛋白酶体中的降解。

NPRL2被降解，会导致GATOR1复合体活性下降，促进了mTORC1的溶酶体转位，一旦定位到溶酶体，mTORC1就会在营养匮乏的情况下被异常激活；不过，与营养充足的mTORC1激活不同，营养匮乏条件下的mTORC1激活不会显著促进癌细胞的增殖或减少凋亡，但却显著促进了肿瘤的整体进展。

之所以会发生这种转变，是因为营养受限时，mTORC1的异常活化主要用于上调癌细胞表面的氨基酸转运蛋白，竞争性地夺取肿瘤微环境中极度稀缺的氨基酸。癌细胞的这种行为会进一步加剧肿瘤微环境中的营养限制（特别是氨基酸枯竭），这会导致对营养敏感的CD8阳性T细胞因“饥饿”而发生凋亡。

简单来说，在营养匮乏的肿瘤微环境中，活化T细胞产生的TNF和IFNγ等炎性因子（原本是为了抗癌），反而会通过激活mTORC1信号通路，促进癌细胞进一步对肿瘤内营养物质的掠夺，导致T细胞死亡。最终，瘤内的这种变化，导致肿瘤实现免疫逃逸，并对免疫检查点抑制剂产生原发性和获得性耐药。

在研究的最后，研究人员先基于胃腺癌患者的临床数据发现，高水平的ZBTB5磷酸化与肿瘤浸润CD8阳性T细胞数量减少和免疫治疗疗效不佳相关。在其他独立队列中，肿瘤mTORC1激活也与免疫检查点抑制剂治疗后的无应答和预后不良相关。因此，瘤内ZBTB5-mTORC1信号通路可能赋予肿瘤免疫逃逸和对免疫治疗的原发性耐药性。

为了破解上述局面，研究人员设计了靶向ZBTB5的多肽（Z5），竞争性与ZBTB5结合，进而抑制ZBTB5与Cullin3结合、NPRL2的降解和mTORC1的重新激活。从临床前的研究数据来看，这种治疗方案可以逆转肿瘤对PD-1抑制剂的耐药性，显著抑制肿瘤生长并延长宿主生存期。

总的来说，在营养匮乏的肿瘤微环境中，癌细胞可以将抗癌的炎症信号转化为促癌的代谢竞争优势，这一转变的结果是在代谢层面“排挤”并杀伤抗肿瘤T细胞，从而帮助肿瘤实现免疫逃逸。重要的是，这个研究还指出ZBTB5是一个潜在的治疗靶点，有望提升免疫治疗的效果。

参考文献：

[1].Nagaraja S, Ojeda-Miron L, Zhang R, et al. Epigenetic memory of colitis promotes tumour growth. Nature. Published online March 25, 2026. doi:10.1038/s41586-026-10258-4

[2].Xiang J, Wang T, Tian S, et al. Aberrant amino acid-sensing promotes immunotherapy resistance via the inflammatory cytokine-ZBTB5-mTORC1 axis. Nat Cell Biol. Published online April 3, 2026. doi:10.1038/s41556-026-01926-8

本文作者丨BioTalker