重大科研突破！昆明团队首次揭示阿尔茨海默病多基因协同致病机制

核心研究成果

2024年7月3日，中国科学院昆明动物研究所研究员姚永刚团队在国际顶级期刊《分子精神病学》发表突破性研究，首次破解阿尔茨海默病多基因协同致病机制，探明了全新的疾病干预靶点与治疗思路。这是全球范围内首次在功能层面证实单一染色体区段内多个基因通过线粒体损伤激活细胞凋亡通路致病的完整病理链条。

研究背景：科学难题的突破

阿尔茨海默病是一种全球性难治性脑部退行性疾病，起病隐匿、进展缓慢，最终摧毁患者的记忆与认知能力。绝大多数病例为散发性，致病机制复杂，导致药物研发进展缓慢。此前科学家虽已发现多个疾病遗传风险基因区段，但单个基因区段内多个基因如何协同致病始终是未解的科学谜题。

三大关键发现

1. 锁定3个核心致病基因

姚永刚团队基于全基因组关联分析、脑组织表观遗传等多维度组学大数据，对人类11号染色体经典风险区段完成精细化注释。从早期筛选出的6个候选功能基因中，成功锁定MTCH2、NDUFS3与PSMC3这3个核心基因，并首次阐明其协同致病规律。

2. 明确协同致病机制

• 表达量同步下降：研究发现，阿尔茨海默病患者脑组织中，上述3个基因同步出现表达量下降
• 协同效应显著：单基因下调仅影响对应细胞器功能；而3个基因同时下调时，线粒体功能严重损伤、凋亡通路异常激活
• 病理链条完整：3个基因同步下调加速β淀粉样斑块沉积和脑神经细胞凋亡，最终导致记忆与认知功能退化

3. 发现全新药物靶点

团队进一步发现，阻断7号半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶凋亡通路可有效缓解病症。动物模型实验证实：

• 持续给药后，患病小鼠脑神经细胞非正常凋亡得到有效遏制
• 用药小鼠空间学习、短期记忆能力较对照组大幅提升

研究意义与转化前景

突破传统研究范式

姚永刚表示：“过去阿尔茨海默病药物研发大多聚焦单一致病基因或单一病理蛋白，忽略了多基因协同致病的客观规律。”本研究首次建立多基因协同致病全新研究范式，打破了单基因致病的固有思路局限。

临床应用价值

1. 遗传筛查：为携带11号染色体高危位点的易感人群提供精准检测依据
2. 早期干预：有助于高危个体早筛查、早预防
3. 药物研发：靶向7号半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶的干预方案，为联合用药、多靶点新药研发奠定理论基础

下一步研究方向

• 优化抑制剂分子结构，筛选安全性更高、靶向性更强的候选化合物
• 聚焦上游多基因共有调控元件，探索协同调控多风险基因的新策略
• 从实验室动物研究转向临床前药物评价，推动成果临床转化

发表信息

相关研究成果发表于国际学术期刊《分子精神病学》（Molecular Psychiatry），得到全球学术界高度关注。