本文要点

研究背景与设计

针对围受孕期父母红细胞叶酸与维生素B12水平和子代出生缺陷关联不明的问题，基于上海围受孕期队列前瞻性分析3032对备孕夫妇及17765名孕早期妇女开展前瞻性分析。

核心发现与意义

孕前父母维生素B12及孕后母源红细胞叶酸浓度升高伴随出生缺陷预测患病率显著降低，提示双亲营养干预对预防非神经管缺陷具有潜在价值。

孕前母源维生素B12

浓度由≤148升至≥590 pmol/L，出生缺陷预测患病率由49.6显著降至16.2例/1000次妊娠。

孕前父源维生素B12

呈现相似但较弱的负向关联，预测患病率由55.5显著降至24.0例/1000次妊娠。

孕后母源红细胞叶酸

浓度在906至1131 nmol/L时预测患病率（16.5例/1000）显著低于<453 nmol/L组（25.7例/1000），更高浓度未见进一步下降。

孕后母源维生素B12

低浓度区间预测患病率变化微弱，但在≥590 pmol/L时较148至294 pmol/L组显著降低（11.8 vs 20.4例/1000）。

孕前父母红细胞叶酸

与出生缺陷风险呈现负向关联趋势，但未达统计学显著。

核心关键词

出生缺陷　　维生素 B12　　叶酸　　围受孕期　　孕前保健　　剂量反应关系　　前瞻性研究　　父亲

科普解读

出生缺陷，至今仍是全球婴儿死亡和终身残疾的沉重负担。长久以来，学界和公众的视野都聚焦在母亲孕前补充叶酸以预防神经管畸形上。然而，随着神经管畸形发病率的下降，一个更复杂的图景逐渐浮现：那些占出生缺陷绝大多数的非神经管畸形，是否也存在营养干预的突破口？更重要的是，父亲在生命起跑线上扮演的角色，几乎被完全忽视了。

一项于2026年9月1日发表在Annals of Internal Medicine上的大型前瞻性研究，首次系统性地揭示了父母双方维生素B12在出生缺陷预防中的潜在价值。由复旦大学附属儿科医院的黄国英、严卫丽团队，联合利物浦热带医学院的王多劳团队共同完成的研究，追踪了上海孕前亲子队列（SPCC）中数万对夫妇，为“双亲营养”这一新理念提供了关键的人群证据。

跳出“母亲独担”的研究范式

这项研究的核心设计，在于它打破了仅关注母亲的传统框架。研究团队将参与者划分为两个关键窗口期进行分析：一是孕前4个月内的父母双方队列，共纳入3032对夫妇；二是孕早期（≤4个月）的母体队列，涵盖了17765名女性。这种精确到受孕前后的时间窗口划分，能够更清晰地捕捉到营养状态对配子形成和胎儿器官发育这两个不同阶段的影响。

研究锁定了两种共同暴露因素：红细胞叶酸和维生素B12。与常规的血清检测不同，红细胞叶酸因其约120天的代谢周期，被世界卫生组织推荐为反映长期叶酸状态的最优指标，恰好覆盖了精子发生和卵泡成熟的关键期。这种生物标志物的选择，使得研究的暴露评估比以往依赖膳食回忆或单次血清测量的研究更为可靠。

数据揭示的“剂量-反应”曲线

研究结果描绘了一幅清晰的非线性风险图谱。在孕前父母队列中，维生素B12的保护性关联呈现出一条明确的梯度：当母亲的维生素B12水平从最低（<148 pmol/L）升至最高（≥590 pmol/L）时，预测的出生缺陷患病率从每1000次妊娠49.6例骤降至16.2例。一个令人惊讶的发现是，父亲维生素B12也展现出相似但稍弱的模式，患病率从55.5例降至24.0例。相比之下，孕前父母的红细胞叶酸水平虽显示出保护性趋势，但关联并不精确。

在孕早期母体队列中，红细胞叶酸的作用则呈现出一种“天花板效应”。出生缺陷的患病率在红细胞叶酸水平低于906 nmol/L（世卫组织神经管畸形预防阈值）时较高，但当浓度达到906至1131 nmol/L区间时，患病率从每1000次妊娠的25.7例降至16.5例，此后继续升高叶酸浓度，获益不再明显。这种平台现象，为“并非越高越好”的精准防控提供了数据支持。孕早期母亲的维生素B12水平，其保护性关联则在较高浓度时才变得明显。

科学证据的解读与未来之路

这些发现的意义是多维度的。首先，它证实了红细胞叶酸作为生物标志物，在评估更广泛的非神经管畸形风险中的价值，并提示其存在一个最佳响应区间。其次，研究有力地支持了将维生素B12与叶酸置于同等重要的地位进行考量。两者均参与一碳代谢，对DNA合成、甲基化及清除同型半胱氨酸至关重要，而高同型半胱氨酸已被证实与发育毒性相关。研究团队推测，孕前维生素B12的强关联，可能源于其能更好地反映配子发生及胚胎早期发育窗口的营养状态。

最引人注目的洞见，莫过于对父亲角色的重新定义。父亲贡献了后代一半的基因组，其精子表观遗传编程可能在营养素的介导下，对后代远期健康产生深远影响。该研究以人群数据呼应了动物实验中的发现——父亲叶酸缺乏可通过改变精子表观遗传信息导致后代发育异常。尽管父亲红细胞叶酸的关联在本研究中尚不精确，但父亲维生素B12的明确信号，足以推动将父亲纳入孕前保健范畴的讨论。

当然，作为一项观察性研究，残余混杂因素无法完全排除，且研究对象为未实施叶酸强制强化的人群，推广至其他人群需谨慎。但这项研究无疑为未来的预防策略指明了新方向：从“母亲补充叶酸”的单一叙事，转向“双亲一碳代谢营养优化”的协同模式。未来的研究需要验证这些关联，并探索适合不同人群的最优生物标志物靶标，以最终实现从生命起点降低出生缺陷风险的目标。

图片摘要

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原文链接

https://rbase.chinagut.cn/base/article/ef51ad75ffc14ed68f5db649ae397aa7