为什么越累越睡不着：也说失眠

最近我刚带队从巴黎回来，现在的状态都快崩溃了。在巴黎开了一周的会，就倒了一周的时差。回国以后还是这样，又快一周了，感觉自己的睡眠依然糟透了。每天早起要喝大杯的浓缩咖啡，累了一天，晚上躺在床上还是翻来覆去地睡不着，只能靠褪黑素让自己入睡然后就跟朋友drink a little，整两杯小麦果汁。我常跟朋友开玩笑说，我现在的昼夜节律不靠太阳，靠咖啡因和乙醇褪黑素维持。

我相信很多人也有类似的经历。白天精神不振、工作时犯困，晚上反而越到夜里越清醒。明明疲惫，却睡不着；好不容易睡着，又容易惊醒。第二天继续昏沉，形成一个难以打破的循环。

为什么越累越睡不着？睡眠，到底是一种休息，还是一种调控？

为了解答这个疑问，我也是翻了大量的文献资料才发现，人类对于睡眠疑问已经持续了几百年，而且随着近代研究的逐步深入，已经有了非常深入的了解了。

当然有一点地域笑话的是，这篇文章也是在我半夜睡不着的时候写完的，希望能给睡不着的小伙伴们一点帮助吧，毕竟知乎总跟我说有xxxx位知友在凌晨一点还在阅读你的文章。

一、人类关于睡眠的误解与修正:

一场持续百年的科学摸索

我们花了一百年时间，才逐渐明白睡眠的本质并不是关机。

在很长一段时间里，人类都误解了睡眠的意义。二十世纪初，德国精神科医生汉斯·柏格（Hans Berger）首次用脑电图记录到人类大脑的电活动。当他观察到清醒与睡眠状态下脑波节律的显著差异时，便提出睡眠是一种神经抑制状态。于是，科学界将睡眠视作神经活动的关闭，大脑安静被误认为睡眠的核心特征。

1. 镇静时代：我们以为睡眠是神经的关闭

在这种理解下，第一代安眠药巴比妥类出现。它的逻辑非常直接：既然睡眠是神经的休止，那就用药物让神经彻底安静。确实，人服用后能很快入睡，但脑电图显示，这种睡眠缺乏深睡和快速眼动期，梦境消失，脑活动显著减弱。第二天醒来的人往往头晕、反应迟钝，长期使用还会造成耐受与呼吸抑制。科学家这才意识到，睡眠并非简单的神经抑制，而是一个有节律的动态过程。

2. 刹车时代：我们以为再多一点抑制就能睡好

二十世纪中叶，神经科学进入生化阶段。研究者发现了一种在脑内普遍存在的抑制性递质——γ-氨基丁酸（GABA）。当 GABA 与神经元受体结合时，能降低神经活动，被认为是睡眠的重要信号。苯二氮䓬类药物由此问世，后来的非苯二氮䓬类（如唑吡坦、右佐匹克隆）改进了安全性，成为临床常用药。

然而脑电图监测显示，这类药物诱导的睡眠虽然表面安静，却在结构上仍与自然睡眠不同。慢波睡眠减少，快速眼动期被延迟，昼夜节律紊乱。患者夜间易醒、早醒，白天反而困倦。并且这些镇静催眠类药物的作用位点广泛存在于全脑，因此除了让人镇静昏睡，还有很多脱靶效应，包括负面影响情绪和认知，甚至诱发药物依赖成瘾问题。人类依旧在用更复杂的方式按下刹车，却没有意识到问题也许出在油门上。

3. 觉醒机制被发现：失眠的关键在于清醒关不掉

转折发生在 1998 年。那一年，两支研究团队几乎同时在小鼠下丘脑中发现了一种此前未知的神经肽——食欲素（Orexin）。这些神经元在维持清醒和能量代谢中起关键作用。

后来，研究者在发作性嗜睡症患者体内发现食欲素神经元几乎完全缺失。动物实验进一步证实，失去食欲素的小鼠会在清醒状态下突然入睡。

这项发现让人类第一次从机制上理解了觉醒的维持。食欲素系统像一个昼夜开关：白天分泌高，维持清醒；夜间分泌下降，睡眠启动。部分失眠患者夜间食欲素水平异常偏高，导致觉醒系统无法关闭。睡眠不再是神经“关闭”的结果，而是觉醒系统暂时“关闭”的结果。

二十多年后，这一发现获得了 2023 年生命科学突破奖。人类终于理解，解决失眠不在于让大脑更安静，而在于让觉醒系统学会在该休息的时候停下来。

二、从镇静到调控：药物科学的转折

当人类终于理解睡眠是清醒系统的暂时关闭时，药物研究的方向开始改变。科学家不再试图强迫睡眠，而是希望通过精准调节，让觉醒系统在合适的时间平稳退场。这标志着从镇静到调控的转折。

在食欲素系统被发现后，研究者提出一个新的设想：如果能在夜间选择性地阻断食欲素信号通路，使觉醒系统暂时沉静，而其他神经功能保持正常，那么就能实现自然的睡眠启动。由此诞生了双食欲素受体拮抗剂（Dual Orexin Receptor Antagonist, DORA）。它通过阻断 OX1R 和 OX2R 受体，降低清醒驱动，使睡眠恢复为一种生理过程。

与传统的 GABA 受体激动剂不同，DORAs 并不让神经整体进入抑制状态。它只在特定通路上抑制清醒信号，不会显著改变睡眠结构，或认知功能下降。神经影像学研究显示，DORAs 作用下的睡眠与自然睡眠在脑电模式上高度一致，深睡与快速眼动期比例正常。

笔者了解到，DORA目前已经成药，并在中国进入临床应用，用于治疗成人失眠症，并且是非精神类管控的普通处方药。

根据央视网 2025 年 9 月报道，在今年的世界睡眠大会上，来自意大利、加拿大、德国、瑞士等国的多项临床研究报告显示，双食欲素受体拮抗剂达利雷生可精准作用于“过度觉醒”这一失眠关键环节，有效诱导自然睡眠而不产生全脑镇静，避免传统药物的依赖性与次日残留效应，同时改善失眠患者的日间功能。

意大利比萨大学教授劳拉·帕拉吉尼（Laura Palagini）团队发表的两年随访研究表明，慢性失眠患者在接受达利雷生治疗后，入睡潜伏期显著缩短、夜间觉醒减少；疗效稳定持久，未出现依赖性或反跳性失眠。帕拉吉尼指出，患者常描述早晨醒来时的轻松与清晰感。

中国睡眠研究会理事长、复旦大学特聘教授黄志力在同场会议上表示，通过阻断食欲素通路，可以有效降低大脑的过度兴奋，帮助患者尽快入睡、减少早醒。这一观点与国际多中心研究结果相互印证，进一步确立了 DORA 类药物在失眠治疗中的机制优势。

总体而言，此类药物的安全性良好，常见不良反应轻微且短暂。研究者普遍认为，其意义不仅在于改善睡眠质量，更在于恢复昼夜节律的协调。

达利雷生等食欲素受体拮抗剂代表的并不仅是一类新型药物，更是一种新的治疗逻辑。传统药物是通过抑制神经活动来迫使睡眠发生，而新的思路是让觉醒系统在正确的时间关闭，使睡眠自然展开。这种方法更符合睡眠的生理节律，也更接近真正的恢复性睡眠。

从巴比妥到 GABA，再到食欲素拮抗剂，人类的研究目标经历了一个完整的转向：从压制神经到理解调节，从追求安静到恢复节律。这不仅是药物科学的进步，也是睡眠研究从现象到机制的跨越。

三、现代医学对失眠的多层应对

现代医学不再把失眠看作单一的睡不着，而是视为由生理、心理和行为共同驱动的节律紊乱问题。治疗的核心是重建节律，而不是依赖外力使人入睡。

第一层：行为与认知的重建

失眠认知行为疗法（Cognitive Behavioral Therapy for Insomnia, CBT-I）被认为是失眠的一线治疗方法。它通过控制卧床时间、固定起床时刻、减少睡前焦虑等方式，帮助大脑重新建立卧床与入睡的条件联系。研究表明，CBT-I 对慢性失眠的改善效果稳定持久，可显著缩短入睡潜伏期并降低复发风险。

第二层：节律的修复

跨时区旅行、轮班、蓝光暴露都会推迟生物钟相位。辅助措施包括早晨光照、固定起床时间、避免咖啡因、睡前远离屏幕及促进体温下降等。必要时可在医生指导下短期使用褪黑素或光照疗法。

第三层：药物调控

当行为与节律干预不足时，药物治疗才被考虑。传统镇静药通过增强 GABA 作用抑制神经，虽能快速入睡，却可能破坏睡眠结构并带来依赖风险。以达利雷生为代表的双食欲素受体拮抗剂提供了新的方向——它通过调节而非镇静，让睡眠在生理节律中自然发生。

各国临床指南普遍认为，药物治疗应作为节律重建的辅助工具，而非主要手段。失眠认知行为疗法仍被推荐为一线治疗，药物仅在短期或必要时使用，其最终目标是帮助患者恢复自然入睡能力。

四、结语

文献不能白查，我的这个倒霉的时差终于还是靠我给自己找的DORA 类药给控制回来了，在也不用面对凌晨三点醒来瞪着天花板的诡异情景了。最让我满意的是这药的半衰期刚好在8小时左右，晚上又能起效，早上起来就代谢了，不会让脑子在早上有不清醒的感觉，只能说设计这款药物的人是个天才。

更令人感叹得的是，回顾过去一百年的探索，人类从镇静到调控，从让大脑安静到理解节律，走过了一条漫长的科学之路。

睡眠研究的发展不只是药物的更替，更是一种对清醒与休息关系的重新认识。早期的药物让我们以为睡眠只是神经活动的暂停，而食欲素系统的发现让我们第一次真正理解了清醒与睡眠之间的平衡。

今天的失眠治疗，已经不再是压抑症状，而是帮助身体恢复调节。我们知道，睡眠不是一种被动状态，而是觉醒系统的有序关闭，是大脑和身体主动完成的修复过程。

现代社会让人习惯用咖啡延长白天，用褪黑素推迟夜晚。人们希望通过外力控制节律，却忽略了节律本身才是生命的底层程序。药物和行为干预的意义，都不在于制造睡眠，而在于让身体重新学会掌握昼夜的秩序。

科学的目标不是让人被迫入睡，而是让身体重新拥有何时该醒、何时该睡的能力。当觉醒系统能在夜晚安静地退场，睡眠就不再是一场斗争，而是生命节律的一部分。

本文转载自知乎@极萨学院冷哲

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