瓯江实验室《Science》发文 宋伟宏阐述改善阿尔茨海默病免疫治疗的新路径

潮新闻 记者 周琳子 通讯员 陈晶晶

北京时间8月8日（纽约时间8月7日），加拿大健康科学院院士、瓯江实验室主任、温州医科大学学术副校长、国际阿尔茨海默病研究与防治中心主任宋伟宏受邀在《Science》杂志上Perspective专栏发表题为《改善阿尔茨海默病免疫治疗（Improving Alzheimer’s Disease immunotherapy）》的文章。温州医科大学邢蒙恩副研究员是该专栏文章的第一作者，宋伟宏为通讯作者。

阿尔茨海默病被称为“记忆的杀手”，目前在中国患者已超1000万人，预计2050年将超过4000万。任何提高疗效、降低风险的治疗策略都可能对千万家庭带来希望。

文章深入评述了Zuchero团队针对阿尔茨海默病免疫治疗瓶颈破解的新路径：一种新型单克隆抗体脑内递送方法，在阿尔茨海默病动物模型中展现出更强效、更安全的治疗潜力。

作为专注阿尔茨海默病研究近40年的专家，宋伟宏认为，有效防治阿尔茨海默病的核心在于明确早期诊断的精准生物学指标、发现其导致痴呆的致病机制，从而研发出有效的预防措施和治疗的药物。目前免疫疗法的进一步改善在于精准控制抗体的“功能结构模块”和“入脑路径”。这一新型单抗递送设计策略不仅能够提高治疗效率，更有望降低风险，为未来阿尔茨海默病免疫治疗开辟全新道路。

“搭便车”让抗体入脑更精准

阿尔茨海默病是最常见的神经退行性脑疾病，俗称老年痴呆症。其典型病理特征是β淀粉样蛋白（Amyloid-β protein, Aβ）在脑内异常聚集形成斑块。近年来，清除脑内Aβ及相关病理分子为目标的阿尔茨海默病免疫疗法成为研究和临床热点。目前已有3款针对Aβ清除的单克隆抗体药物，包括阿杜卡单抗、仑卡奈单抗、多奈单抗等，获得美国食品药品管理局（FDA）批准静脉注射用于治疗早期阿尔茨海默病。然而，它们在临床应用中面临两大挑战：一是入脑效率低下，血脑屏障（Blood-brain barrier, BBB）阻止了抗体进入大脑；二是副作用频发，尤其是发生包括脑水肿（ARIA-E）和微出血（ARIA-H）为特征的“淀粉样蛋白相关成像异常病变”（ARIA），这类副作用在携带载脂蛋白E ε4基因（ApoE ε4）等阿尔茨海默病高风险基因的人群中更为常见。

传统的抗体药物借由损伤的血脑屏障，通过脑脊液间接进入脑组织，其血中抗体容易在脑血管周围富集结合血管壁沉积的Aβ，诱发炎症反应和微出血。Zuchero团队采用了一种“搭便车”的策略，即利用脑血管内皮细胞表面的转铁蛋白受体作为“通道”，让抗体借助自然的受体转运机制，主动穿越血脑屏障，精准进入脑实质组织，避开血管敏感区，提高治疗的靶向性和安全性。

改良抗体高效入脑并降低ARIA副作用

“双重改造”出新一代抗体

为了避免传统抗体可能引发的副作用，研究者对抗体结构进行了“双重改造”。

一方面，引入抗体传输载体“ATV”（Antibody transport vehicle）结构单元，使抗体能够识别并利用转铁蛋白受体通路主动跨越血脑屏障，并减少与血管壁上Aβ的接触；另一方面，将抗体Fc区域两个位点的亮氨酸（L）突变成丙氨酸（A），降低其与其他细胞上特异性识别免疫球蛋白G（IgG）Fc段的受体结合的能力，从而减少免疫系统副反应，避免损伤血细胞，提升安全性。他们将新一代抗体命名为ATVcisLALA:Aβ。

结果显示，该抗体在阿尔茨海默病小鼠模型中实现了大脑中抗体浓度的5–8倍提升，显著减少了与传统抗体相关的血管炎症和ARIA样病变。更重要的是，它依然能够激活小胶质细胞，有效清除脑内Aβ沉积，兼顾疗效与安全性。

除了Aβ，阿尔茨海默病还伴随着神经元内Tau蛋白（微管相关蛋白）的异常磷酸化与聚集。当前一些靶向Tau的抗体正在研发中，未来若能借助ATV这一平台，有望获得更佳疗效。不仅如此，ATV平台还有望应用于帕金森病、亨廷顿病等其他中枢神经系统疾病，甚至适用于一些罕见的溶酶体贮积病，通过精准输送治疗酶或蛋白进入脑组织，打破长期存在的给药障碍。

“这项研究不仅为抗Aβ免疫治疗提供了一个全新的框架，更挑战了淀粉样蛋白相关成像异常病变（Amyloid-related imaging abnormalities, ARIA）不可避免’这一传统观点。”宋伟宏表示。

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