《自然》：饿死脑瘤！科学家首次发现，胶质母细胞瘤不用葡萄糖供能，而是从四周“窃取”丝氨酸供能，限制饮食丝氨酸有望增强放化疗效果

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有时候不得不佩服，癌细胞能够这么猖狂地生长壮大，确实是有点小巧思在身上。

营养物质是细胞分化增殖的基础，可以说营养物质的上限决定了癌细胞扩张的上限。面对营养压力，胶质母细胞瘤（GBM）说，自己合成的不够用，我偷点儿呢？

今日，《自然》杂志发表了来自美国密歇根大学科研团队的论文[1]，研究者们发现，GBM会从周围环境中摄取丝氨酸等营养物质用于供能和神经递质合成，节省下来的葡萄糖碳源则优先用于合成核苷酸。

核苷酸与GBM的侵袭性密切相关，也就是说，GBM通过“偷资源”的方式缓解了自身的代谢压力，将更多资源投放到了增加侵袭性上。限制饮食中的丝氨酸，可以有效“逼迫”GBM放缓生长，并增强放化疗的效果。

本研究也是首次在人体中完成了稳定同位素标记葡萄糖的输注实验，并结合代谢通量分析（MFA），系统地追踪了葡萄糖碳在肿瘤与皮层组织中的代谢命运。这种“原位代谢追踪”是脑肿瘤代谢研究领域的一个里程碑。

GBM是恶性程度最高的癌症之一，以高侵袭性、易耐药、预后差著称。GBM的异质性非常高，因此找到GBM共通的代谢弱点，就成了克服治疗难题的关键。

为了完成这一课题，研究者们给8例高级别GBM患者和GBM模式小鼠注射了碳同位素（¹³C）标记的葡萄糖，并追踪了碳源的流向。

葡萄糖是机体重要的燃料，正常情况下，脑组织中的葡萄糖要为多个生理过程供能，包括三羧酸循环氧化代谢和神经递质合成等等。

有趣的是，研究者发现，在GBM中，¹³C葡萄糖在三羧酸循环和神经递质合成中并不活跃；相反，GBM优先将葡萄糖用于了核苷酸和辅酶合成。

核苷酸代谢与GBM的侵袭性表型有密切联系。GBM在快速增殖和侵袭过程中，需要大量的核酸合成原料，这就导致它对核苷酸代谢高度依赖。此前有研究发现，核苷酸代谢酶表达在侵袭性胶质瘤中显著上调，蛋白质组学分析发现，富集核苷酸合成通路的GBM代谢亚型表现出了更强的增殖能力和侵袭性[3]。

实验结果显示，GBM的代谢变化使得它在放疗后提升核苷酸的从头合成，以应对治疗诱导的DNA损伤，形成代谢性耐药。

将碳源倾向核苷酸代谢，那么GBM其他所需的生物合成过程自然出现了空缺。应对这一点，GBM选择的是从周围环境中摄取丝氨酸等营养物质。

在不同GBM患者中，增加丝氨酸摄取的机制略有差异，但对丝氨酸的需求是共通的。因此，丝氨酸就成了GBM的一个代谢弱点。

研究者在GBM小鼠中进行了实验，发现限制饮食中的丝氨酸能够促使GBM将更多资源用在丝氨酸合成上，从而延缓肿瘤的生长，并增加标准治疗的效果。这一饮食安全性良好，有望作为辅助治疗应用于临床。

参考资料：

[1]Scott, A.J., Mittal, A., Meghdadi, B. et al. Rewiring of cortical glucose metabolism fuels human brain cancer growth. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09460-7

[2]Zhang J, Sun R, Lyu Y, Liu C, Liu Y, Feng Y, Fu M, Wong PJC, Du Z, Qiu T, Zhang Y, Zhuang D, Qin Z, Yao Y, Zhu W, Guo T, Hua W, Yang H, Mao Y. Proteomic profiling of gliomas unveils immune and metabolism-driven subtypes with implications for anti-nucleotide metabolism therapy. Nat Commun. 2024 Nov 19;15(1):10005.

本文作者丨代丝雨