《自然》：新冠mRNA疫苗增强抗癌免疫力！美国科学家首次发现，mRNA疫苗会系统性重塑人体抗肿瘤免疫，增强免疫治疗效果

*仅供医学专业人士阅读参考

最近几日，新冠疫苗又引起全球关注。

背后原因不是新冠要卷土重来，而是2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上发表的一项研究成果。

今天，由德克萨斯大学MD安德森癌症中心Steven H. Lin和Adam J. Grippin，以及佛罗里达大学Elias J. Sayour，联合领衔的这项研究成果，正式发表在顶级期刊《自然》上[1]。

研究人员在分析于德克萨斯大学MD安德森癌症中心就诊的肺癌患者数据之后发现，与仅接受免疫治疗的肺癌患者相比，在启动免疫治疗后100天内接种新冠mRNA疫苗的肺癌患者，中位总生存时间近乎翻倍；而且在黑色素瘤患者中也有类似的发现。

他们还探索了背后的机制：新冠mRNA疫苗会导致I型干扰素显著增加，使先天免疫细胞能够启动抗癌CD8阳性T细胞的增殖、活化和对肿瘤的浸润，进而增强抗肿瘤免疫。这一发现意味着，即将退出历史舞台的新冠mRNA疫苗，有望成为免疫检查点抑制剂的增效剂。

实际上，在新冠mRNA疫苗上市之后，就有科学家发现，有些癌症患者在接种新冠疫苗之后，会出现肿瘤自行消退的现象[2]。

这提示新冠mRNA疫苗对抗肿瘤免疫可能有一些影响，至于这个影响是个案还是普遍存在，以及如果普遍存在，背后机制又是什么，目前仍不清楚。

Grippin等人想知道新冠mRNA疫苗是否能改善免疫检查点抑制剂的治疗效果。为此，他们比较了2015年1月至2022年9月间，在德克萨斯大学MD安德森癌症中心接受治疗的一组III/IV期非小细胞肺癌患者的总生存期（OS）。

在这些患者中，有180名在免疫检查点抑制剂治疗开始后的100天内接种了新冠mRNA疫苗，另外有704名接受免疫检查点抑制剂治疗但未接种新冠mRNA疫苗的患者。在控制了39个协变量之后，他们发现与对照组相比，在启动免疫治疗后100天内接种新冠mRNA疫苗与中位OS延长（20.6个月 vs 37.3个月）和3年OS率提升（30.8% vs 55.7%）显著相关（HRadj =0.51，P 。

不过，在化疗后100天内接种新冠疫苗的患者没有可检测到的生存获益；同样，在启动免疫治疗后100天内接种肺炎或流感疫苗的患者没有观察到生存改善。值得注意的是，基于黑色素瘤患者的数据分析也得到了类似的结果。这说明，对于接受免疫治疗的患者而言，适时接种新冠mRNA疫苗可以延长总生存时间。

为了探索背后的分子机制，Grippin等人分别构建了黑色素瘤小鼠模型和肺癌小鼠模型，并合成了适合小鼠的新冠mRNA疫苗——RNA-LNP。初步研究结果显示，与单独使用PD-1抑制剂或者RNA-LNP相比，二者联合使用的抗肿瘤效果更好。

鉴于之前已经有研究发现IL-1信号通路和IFNα通路对mRNA疫苗反应非常重要，Grippin团队就先评估了阻断这两条通路的影响。结果发现，阻断IL-1R对肿瘤生长没有影响，但用抗IFNAR1抗体阻断I型IFN信号传导时，RNA-LNP激发的抗肿瘤反应完全消失，说明IFNα通路至关重要。

有趣的是，研究人员还发现，在将RNA-LNP中的新冠病毒刺突mRNA换成巨细胞病毒抗原pp65的mRNA之后，抗肿瘤活性没有显著差异。这就表明mRNA本身的先天免疫感知，是mRNA疫苗抗肿瘤活性的主要驱动因素。

从研究结果来看，RNA疫苗治疗之后，可以观察到IFNα水平升高，以及树突状细胞和巨噬细胞等抗原呈递细胞急剧活化，并在淋巴器官中呈递肿瘤抗原。除了抗原呈递细胞被激活之外，RNA-LNP联合免疫检查点抑制剂治疗后，还可以观察到CD8阳性T淋巴细胞扩增，以及T细胞和效应/效应记忆CD8阳性细胞亚群中的PD-1表达增加，并大量浸润到肿瘤内。以上观察说明，联合疗法可以通过招募激活抗原呈递细胞，活化抗癌T细胞，进而激活抗肿瘤免疫。

随后，Grippin团队基于健康受试者，测试了新冠mRNA疫苗对人体免疫力的影响。检测结果显示，IFNα不仅上调，而且在任何时间点都是上调最多的细胞因子，相对于基线平均增加约280倍，而且也在人体内观察到了先天免疫激活。此外，还在肺癌患者体内观察到，接种新冠mRNA疫苗之后，肿瘤的PD-L1的平均肿瘤细胞阳性比例分数（TPS）相对增加了24%（P=0.0450），TPS＞50%的患者相对增加29%（P=0.0295）。这表明mRNA疫苗对TPS具有足够的影响，足以改变治疗决策。相比之下，活检前接种的流感疫苗和肺炎疫苗与TPS变化无关。

尤其值得一提的是，对于TPS＜1%的IV期PD-L1阴性非小细胞肺癌患者而言，他们往往从免疫治疗中获益较少；但是，如果这些患者在启动免疫治疗的100天内接种新冠mRNA疫苗的话，他们的OS就与基线TPS>1%的患者相似。Grippin团队认为，这表明PD-L1阴性的患者对免疫治疗的敏感性已恢复。

总的来说，德克萨斯大学MD安德森癌症中心和佛罗里达大学研究人员的这项研究成果表明，靶向非肿瘤相关抗原的mRNA疫苗也能够激起强大的抗肿瘤免疫反应，从而使肿瘤对免疫检查点抑制剂敏感。从机制上来看，mRNA疫苗首先刺激抗病毒细胞因子IFNα等激增，从而驱动全身先天免疫激活；进而引发T细胞扩增和激活并浸润肿瘤；虽然这个过程会上调PD-L1表达，但与免疫检查点抑制剂的联合使用恰好能够克服这种代偿反应，从而引发肿瘤消退并提高生存率。

期待这项研究成果能早日转化到临床，以改善免疫治疗的效果。

参考文献：

[1].Grippin, A.J., Marconi, C., Copling, S. et al. SARS-CoV-2 mRNA vaccines sensitize tumours to immune checkpoint blockade. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09655-y

[2].Sousa LG, McGrail DJ, Li K, et al. Spontaneous tumor regression following COVID-19 vaccination. J Immunother Cancer. 2022;10(3):e004371. doi:10.1136/jitc-2021-004371

本文作者丨BioTalker