《自然·医学》：拐点降临！科学家首次证实，粪菌移植抗癌的关键，在于清除患者体内有害细菌

*仅供医学专业人士阅读参考

通过粪菌移植改善癌症免疫治疗效果的研究，终于又迎来了一个里程碑事件。

今天，伦敦健康科学中心Saman Maleki Vareki领衔的团队[1]，以及蒙特利尔大学中心医院Arielle Elkrief领衔的研究团队[2]，背靠背在顶级医学期刊Nature Medicine上发表两篇研究论文。

这两项临床试验首次发现，口服健康供体来源的粪菌胶囊，可以改善免疫检查点抑制剂治疗晚期肾癌、非小细胞肺癌和黑色素瘤的效果和安全性。

尤其值得注意的是，这些研究还揭示了粪菌移植改善免疫治疗效果的潜在机制——粪菌移植清除了基线时存在的有害细菌。

这一发现的重要意义不言而喻，它会将我们的关注点从粪菌移植引入哪些有益菌，转变为粪菌移植消除了哪些有害菌。这一转变，有望催生新的精准治疗方案。

科学家发现肠道菌群影响免疫治疗效果的时间并不长。

2015年11月，《科学》杂志发表的两篇重磅研究论文首次指出：基于癌症小鼠模型的研究发现，肠道微生物会影响免疫检查点抑制剂的效果[3,4]。

这一发现在免疫治疗领域“一石激起千层浪”，有不少研究人员质疑这两个基于小鼠的研究成果的可靠性。

然而，仅仅两年之后的2017年底，《科学》杂志又接连发表三篇研究论文，驱散了质疑声。研究人员[5-7]。

自此，调节肠道微生物组成，就成了改善免疫治疗效果的潜在方案。

时间来到2021年2月，两项1期临床试验[8,9]；到2023年7月，一项1期临床试验证实，健康供体来源的粪菌可以降低黑色素瘤患者对PD-1抑制剂治疗的原发性耐药[10]。

一扇新的大门正在徐徐打开。

然而，这个领域仍然存在很多问题。除了黑色素瘤之外，粪菌移植对其他癌症有类似的效果吗？除了PD-1抑制剂之外，对其他免疫检查点抑制剂有类似的效果吗？粪菌移植带来改善的分子机制又是什么？

咱们先来看Vareki团队的研究成果。

他们发起了一个名为PERFORM的开放标签、单中心、1期临床试验，旨在评估健康供体粪菌移植胶囊（LND101）联合免疫检查点抑制剂治疗初治转移性肾细胞癌患者的安全性、可行性和初步活性。试验共纳入20名患者，他们接受封装好的粪菌胶囊，随后联合使用CTLA-4抑制剂伊匹木单抗/PD-1抑制剂纳武利尤单抗、帕博利珠单抗/阿昔替尼或帕博利珠单抗/仑伐替尼。

研究的主要终点是安全性，定义为免疫相关不良事件（irAE）的发生率和严重程度；次要终点包括客观缓解率（ORR）、肠道微生物组和免疫相关性，以及患者报告的生活质量；探索性终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

总的来说，PERFORM试验达到了安全性终点，没有观察到与粪菌移植相关的严重毒性。在可评估的患者中，ORR为50%（9/18），其中11%达到完全缓解。研究还发现，较高的微生物多样性和抗炎菌群的维持，与更轻的毒性和更好的治疗反应相关。

据了解，这也是科学家首次证实，在接受粪菌移植和免疫检查点抑制剂治疗的转移性肾细胞癌患者中，成功且持久地维持多样化的抗炎微生物群与改善临床疗效和降低毒性相关。

接下来是Elkrief团队的2期临床试验FMT-LUMINate。

FMT-LUMINate是一项多中心、开放标签、2期临床试验，评估健康供体来源的粪菌胶囊（LND101）联合免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌（20例，LND101联合PD-1抑制剂）和黑色素瘤（20例，LND101联合CTLA-4抑制剂/PD-1抑制剂）的一线临床活性。研究的主要终点是非小细胞肺癌队列的ORR；次要终点包括黑色素瘤队列的ORR、安全性、供体-宿主微生物组相似性等。

从研究结果来看，非小细胞肺癌队列的ORR达到80%，远高于既往报道的历史数据（39%至46%），达到了主要终点；黑色素瘤队列的ORR为75%，也超过了既往数据。安全性分析显示，粪菌胶囊被认为在两个队列中均是安全的。

最值得关注的是机制研究。一开始，Elkrief团队认为粪菌移植能够将供体来源的“有益”细菌引入，并定植到患者的微生物群中，从而重塑微生物生态系统，进而促进抗肿瘤免疫。然而，在分析宏基因组测序数据后，他们确实发现应答者在粪菌移植后肠道微生物组组成发生了显著改变，但是仅凭来自供体的菌株移植无法解释应答。简单来说，患者的应答情况似乎与移植的菌群无关。

这一发现一度让Elkrief团队感觉走进了死胡同[11]。百般无奈之下，他们只能放弃关注患者在接受粪菌移植后获得了哪些细菌，而是分析与基线相比有哪些细菌发生了变化[11]。这一思路的转变，让他们看到了那些很容易被忽视的、在粪菌移植后“消失”的细菌。

分析结果显示，与不响应治疗的患者相比，响应治疗的患者有一些在治疗前存在的肠菌消失了，尤其是Enterocloster citroniae、E. lavalensis和Clostridium innocuum。值得注意的是，Elkrief团队在回头分析2021年和2023年的三个临床研究数据后，也发现类似的结果。

为了进一步证实上述相关关系背后是否存在因果关系，Elkrief团队又回到小鼠研究，证实当粪菌移植与免疫检查点抑制剂联合使用时，清除有害物种是实现全部治疗效果的必要条件。从代谢和免疫的角度来看，那些被清除的有害细菌能维持免疫抑制的代谢和免疫环境，从而损害免疫检查点抑制剂的疗效。

总的来说，伦敦健康科学中心团队和蒙特利尔大学中心医院团队的这两项研究成果表明，健康供体来源的粪菌移植可以改善免疫检查点抑制剂治疗肾癌、非小细胞肺癌和黑色素瘤的疗效，且安全性良好。

更重要的是，研究还揭示了粪菌移植改善免疫检查点抑制剂治疗效果的潜在机制，为供体选择、生物标志物开发和下一代微生物疗法的设计，提供了一个可操作的框架。

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参考文献：

[1].Fernandes, R., Jabbarizadeh, B., Rajeh, A. et al. Fecal microbiota transplantation plus immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma: the phase 1 PERFORM trial. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04183-8

[2].Duttagupta, S., Messaoudene, M., Hunter, S. et al. Fecal microbiota transplantation plus immunotherapy in non-small cell lung cancer and melanoma: the phase 2 FMT-LUMINate trial. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04186-5

[3].Vétizou M, Pitt JM, Daillère R, et al. Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota. Science. 2015;350(6264):1079-1084. doi:10.1126/science.aad1329

[4].Sivan A, Corrales L, Hubert N, et al. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy. Science. 2015;350(6264):1084-1089. doi:10.1126/science.aac4255

[5].Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science. 2018;359(6371):91-97. doi:10.1126/science.aan3706

[6].Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L, et al. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science. 2018;359(6371):97-103. doi:10.1126/science.aan4236

[7].Matson V, Fessler J, Bao R, et al. The commensal microbiome is associated with anti-PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients. Science. 2018;359(6371):104-108. doi:10.1126/science.aao3290

[8].Davar D, Dzutsev AK, McCulloch JA, et al. Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti-PD-1 therapy in melanoma patients. Science. 2021;371(6529):595-602. doi:10.1126/science.abf3363

[9].Baruch EN, Youngster I, Ben-Betzalel G, et al. Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients. Science. 2021;371(6529):602-609. doi:10.1126/science.abb5920

[10].Routy B, Lenehan JG, Miller WH Jr, et al. Fecal microbiota transplantation plus anti-PD-1 immunotherapy in advanced melanoma: a phase I trial. Nat Med. 2023;29(8):2121-2132. doi:10.1038/s41591-023-02453-x

[11].https://communities.springernature.com/posts/behind-the-paper-the-art-of-losing-how-loss-of-immunosuppressive-bacteria-shapes-immunotherapy-response

本文作者丨BioTalker