中国团队合作揭示3′UTR缩短在骨骼肌再生过程中的关键作用

12月22日，国际学术期刊The EMBO Journal在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）程红研究组和武汉大学泰康生命医学中心周宇研究组以及广州实验室胡苹研究组的最新合作研究成果“3′UTR shortening alleviates miRNA repression of mRNAs critical for muscle stem cell differentiation”。研究团队利用RNA 3′末端捕获技术，揭示了可变多聚腺苷酸化（Alternative polyadenylation, APA）在肌肉干细胞分化过程中的关键调控地位，阐明了APA介导的3′UTR缩短能够帮助分化相关基因逃避肌肉特异性miRNAs（myomiRs）的抑制作用，从而保障肌肉干细胞分化及肌肉再生过程的顺利进行。

骨骼肌是维持机体生命活动的重要器官，参与运动、呼吸和体温调节等生理过程。其损伤后的再生与修复依赖于肌肉干细胞（卫星细胞）的自我更新和分化潜能。在成体骨骼肌损伤修复过程中，肌肉干细胞从增殖向分化状态的转变涉及多种层面上基因表达的精确调控。其中，APA作为一种重要的转录后调控机制，通过选择不同的多聚腺苷酸化位点产生具有不同长度3′UTR的mRNA异构体，进而改变顺式调控元件的存在与否来影响mRNA的命运。因此，系统解析肌肉干细胞分化过程中全基因组范围内的APA动态变化模式、调控机制及其生物学意义，将深化我们对于骨骼肌再生过程的理解。

传统观点认为，细胞增殖阶段倾向于选择近端多聚腺苷酸化位点导致3′UTR缩短，而分化阶段则通过远端多聚腺苷酸化位点使用增加实现3′UTR延长。然而，研究团队意外发现，在肌肉干细胞分化为肌管的过程中，3′UTR缩短是主要的变化趋势。机制研究表明，CFIm（Cleavage factor Im）复合物的表达下调是驱动3′UTR缩短的核心因素。进一步研究发现，发生3′UTR缩短的mRNA更易受到肌肉特异性miRNA（myomiR）的靶向调控。而3′UTR缩短通过帮助分化相关基因逃避myomiR的抑制作用，从而促进肌肉干细胞的分化。

为验证该机制的生理意义，研究人员聚焦于肌肉疾病相关的核基质蛋白Matr3，发现其表达受到APA与myomiR的双重协同调控。破坏这种协同调控会导致Matr3表达异常，进而不利于肌肉干细胞的正常分化。进一步，结合Matr3近端多聚腺苷酸化位点突变的小鼠模型，研究人员在动物水平上阐明了APA介导的3′UTR缩短在肌肉发育中的生理功能。值得注意的是，在杜氏肌营养不良症、强直性肌营养不良等肌肉疾病中均存在APA紊乱现象，提示APA异常可能参与肌肉疾病的发病过程。这一发现为理解肌肉疾病的分子机制提供了新的研究视角。

综上，该研究工作突破了领域内对APA调控范式（分化伴随3′UTR延长）的传统认知，揭示了肌肉干细胞分化过程中3′UTR缩短的独特调控模式，建立了3′UTR缩短与miRNA协同调控基因表达以保证肌肉干细胞分化和骨骼肌再生稳态的工作机制。

分子细胞卓越中心程红研究员、武汉大学泰康生命医学中心周宇教授和广州实验室胡苹研究员为论文的共同通讯作者。分子细胞卓越中心博士研究生朱怡、王建姝、童登和杭高院硕士研究生贾沛暄为本文的共同第一作者。该项研究工作得到了国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项、国家自然科学基金及北京大学核糖核酸北京研究中心开放基金项目的资助，并得到了分子细胞卓越中心细胞生物学技术平台、分子生物学技术平台和动物实验技术平台的支持。

APA与miRNA协同调控Matr3表达以维持骨骼肌再生能力

文章链接：

https://doi.org/10.1038/s44318-025-00663-2

https://cemcs.cas.cn/kyjz/202512/t20251229_8068831.html