《自然》：有些记忆伴随一生，有些记忆迅速消逝？ 科学家找到原因

为什么童年的某个片段能铭记一生,而昨天的晚餐内容却已模糊不清?洛克菲勒大学神经科学家普里亚·拉贾塞图帕蒂领导的研究团队在《自然》杂志发表的最新研究揭示,大脑并非简单地通过开关机制决定记忆的去留,而是依靠一套精密编排的分子计时器系统,在丘脑和皮层之间协调展开,逐步评估并强化重要经历。这项发现颠覆了神经科学领域长期以来关于记忆固化的传统认知。

传统神经科学理论将记忆系统简化为两个主要区域:负责短期记忆编码的海马体和储存长期记忆的大脑皮层。主流观点认为,记忆分子如同生物晶体管,通过简单的开关状态决定信息是被保留还是遗忘。一旦记忆被标记为长期存储,它就应该无限期地持续下去。然而这个模型无法解释一个基本现象:为什么某些长期记忆只能维持数周,而另一些却能延续数十年。

拉贾塞图帕蒂的团队在2023年首次描述了连接短期和长期记忆系统的神经回路,将丘脑确立为这一过程的核心枢纽。丘脑不仅帮助筛选哪些记忆值得保留,还负责将选定的记忆引导至大脑皮层进行长期巩固。这一发现为后续研究奠定了基础:记忆离开海马体后究竟经历了什么?哪些分子程序决定了其最终命运?

虚拟现实揭示记忆持久性的分子基础

为了解答这些问题,博士后研究员安德烈亚·特塞罗斯搭建了一套创新的虚拟现实行为系统。小鼠在这个系统中学习特定任务,通过改变某些经历的重复频率,研究人员能够系统地操纵记忆的强度。在虚拟环境中反复出现的情境会形成更持久的记忆,而偶尔出现的情境则容易被遗忘。这种设计使得团队能够将记忆持久性与大脑中的分子变化直接关联起来。

但仅仅观察相关性还不够。共同负责人陈思琳开发了基于CRISPR技术的高通量筛选平台,能够精确操纵丘脑和皮层中特定基因的活性。通过删除或抑制候选基因,研究人员可以直接测试每个分子对记忆持续时间的影响。这种因果性分析最终锁定了三个关键的转录调控因子:丘脑中的Camta1和Tcf4,以及前扣带回皮层中的Ash1l。

研究揭示了一个令人惊讶的发现:这些分子并非参与记忆的初始形成,而是专门负责记忆的维持。在记忆形成的早期阶段敲除这些基因不会影响小鼠的学习能力,但会导致已形成的记忆快速衰退。更重要的是,每个分子的作用时间窗口各不相同,它们像接力赛一样依次启动,共同构建起记忆的稳定性。

Camta1是这个级联反应的第一棒。在记忆离开海马体后的最初几天,Camta1及其下游靶基因在丘脑中被激活,维持海马-丘脑-皮层回路的连接强度。如果在这个阶段干扰Camta1的功能,丘脑神经元无法与皮层建立稳固的突触联系,记忆在一周内就会消失。

长期记忆的形成是通过一系列层层递进的分子程序实现的，这些程序会逐渐强化重要的经历，同时让其他经历逐渐淡化。这一过程依赖于丘脑、皮层以及相关基因调控因子的协调活动。图片来源：Shutterstock

随着时间推移,Tcf4接过接力棒。这个转录因子在记忆形成后的第二周开始发挥作用,通过调控细胞黏附和细胞骨架相关基因,增强神经元之间的结构性连接。研究显示,Tcf4的激活依赖于Camta1奠定的基础,形成了一个严格的时序依赖关系。缺失Tcf4的小鼠可以在最初几天保持记忆,但这些记忆无法转化为更持久的形式。

最后登场的是Ash1l,一种组蛋白甲基转移酶。在记忆形成后的数周至数月,Ash1l通过修饰染色质结构,使记忆相关基因的表达模式得以长期维持。这种表观遗传修饰类似于在DNA上刻下永久标记,确保即使在外界刺激消失后,关键的基因表达程序仍能持续活跃。

跨系统的细胞记忆机制

Ash1l的发现揭示了一个更深层的生物学原理。这类组蛋白甲基转移酶在生物体的多个系统中都扮演着"记忆保持者"的角色。在免疫系统中,类似的分子帮助B细胞和T细胞记住曾经遭遇的病原体,形成免疫记忆;在发育过程中,同样的分子家族确保细胞在分化为神经元、肌肉细胞或其他特定类型后,能够稳定地维持这种身份,不会退回到未分化状态。

拉贾塞图帕蒂指出,大脑可能正在重新利用这些在演化过程中高度保守的细胞记忆机制来支持认知记忆。这种跨系统的相似性不仅加深了我们对记忆本质的理解,也暗示着不同生物学过程之间存在着共同的底层逻辑。从这个角度看,认知记忆与免疫记忆、细胞分化记忆本质上都是生物系统维持特定状态的能力,只是作用的尺度和对象不同。

研究还发现,这套分子计时器系统对记忆重要性的评估具有一定的灵活性。在实验中,研究人员通过增加特定情境的重复次数来模拟重要经历。反复出现的刺激能够更有效地激活Tcf4和Ash1l,推动记忆进入更持久的巩固阶段。相反,只出现一两次的经历往往停留在Camta1依赖的早期阶段,随着时间推移自然消退。这种机制使得大脑能够根据经历的频率和重复性来动态调整记忆的保留时间。

实验数据显示,破坏Camta1和Tcf4会严重削弱丘脑与皮层之间的功能连接。通过光遗传学和电生理记录,研究人员观察到,缺失这些转录因子的小鼠,其丘脑神经元对皮层神经元的驱动作用显著减弱,突触传递效率下降。这种连接的弱化直接导致了记忆的丧失,证明了丘脑-皮层回路的结构完整性对记忆维持至关重要。

从基础研究到临床应用的前景

这些发现为理解和治疗记忆相关疾病开辟了新途径。阿尔茨海默病的一个核心特征是海马体的进行性退化,导致患者无法形成新的长期记忆。拉贾塞图帕蒂提出了一个大胆的设想:既然丘脑和皮层在记忆巩固中发挥独立作用,那么理论上可以绕过受损的海马体,直接激活丘脑-皮层通路来保存记忆。

实现这一目标需要对分子计时器系统有更深入的了解。研究团队目前正在探索这些转录调控因子是如何被激活的,以及什么信号决定了它们的持续时间。初步证据显示,来自海马体的神经元活动模式可能编码了记忆重要性的信息,这些信息通过特定的神经递质和神经肽传递给丘脑,从而启动相应的分子程序。

另一个关键问题是,大脑如何评估记忆的情感价值。在实验中,研究人员主要操纵了经历的重复频率,但在真实生活中,情感强度往往比重复性更能决定记忆的持久性。一次创伤性事件或极度喜悦的时刻可能只经历一次,却能铭记终生。这暗示着除了重复性之外,还存在其他调控分子计时器的机制,可能涉及杏仁核、腹侧被盖区等情绪相关脑区的参与。

拉贾塞图帕蒂强调,他们的研究继续表明丘脑是记忆决策过程的核心枢纽。这个长期被忽视的脑区不仅仅是感觉信息的中继站,更是协调记忆从临时存储到永久巩固的指挥中心。理解丘脑如何整合来自海马体、杏仁核和前额叶皮层的信号,并据此启动不同的分子计时器程序,将是未来研究的重点方向。

这项研究重塑了科学家对记忆形成的理解。记忆不再是简单的二元开关,而是一个动态演化的过程,涉及多个脑区的协调、一系列分子程序的顺序激活,以及对经历重要性的持续评估。正如拉贾塞图帕蒂所说,我们选择记住的内容是一个不断演变的过程,而不是一次性的决定。这个新视角不仅解释了为什么有些记忆会长久留存而有些会迅速消逝,也为开发增强记忆或治疗记忆障碍的干预手段提供了分子靶点。