GUT：简直把人看傻眼了！中国科学家首次发现，胰腺癌竟会把CLDN18.2转给T细胞，不仅导致T细胞耗竭，还让T细胞返回骨髓诱发系统性免疫衰老

*仅供医学专业人士阅读参考

上次看到癌细胞的这种骚操作，还是在2019年。

来自MSKCC的研究人员发表在《自然》杂志上的一篇论文显示，[1]。

说实话，当时这个研究真把我看傻眼了。

谁能想到癌细胞还能这样处理自己的抗原。

时隔7年之后，对免疫系统下手更狠的癌细胞出现了。

今天，由天津市肿瘤医院郝继辉领衔的研究团队，在著名期刊GUT上发表一篇重要研究论文[2]。

他们首次发现，胰腺癌细胞能利用胞啃作用，将其表面的肿瘤抗原CLDN18.2蛋白，转移至CD8阳性T细胞；随后，CLDN18.2会导致T细胞代谢重编程，进而削弱T细胞的杀伤能力；更厉害的是，获得肿瘤抗原CLDN18.2的T细胞会归巢到骨髓，分泌IL-1α导致造血干细胞更倾向于分化为免疫抑制性的髓系细胞，进而诱导全身免疫衰老[2]。

不得不说，胰腺癌这一手真是太狠了，虽然它没有让T细胞自相残杀，但是让获得肿瘤抗原的T细胞端了免疫细胞的老巢。这也难怪胰腺癌那么难治了。

天津市肿瘤医院胰腺癌防治研究中心的郝继辉、周天兴、杨超、Wang Bin、Xie Yongjie、王秀超、冯玉宽和余俊，是论文的共同通讯作者；周天兴、Yan Jingrui和Zhang Yu是论文的共同第一作者。

CLDN18.2大家应该不陌生，它是近年来癌症诊疗领域的热门靶点。

作为一种跨膜蛋白，CLDN18.2在维持上皮细胞的紧密连接中发挥着至关重要的作用，它主要在恶性上皮细胞中表达，是胃癌和胰腺癌等实体瘤的重要标志物。

围绕CLDN18.2这个靶点，已经开发了抗体、抗体偶联药物（ADC）和CAR-T细胞疗法等，但它们在许多高表达CLDN18.2的肿瘤中依然表现不理想，这意味着背后还有不为人知的耐药机制。

郝继辉团队把胞啃作用（trogocytosis）作为研究的切入点。

胞啃作用这个名词诞生于2003年[3]，它描述了一种奇特的免疫现象——受体细胞（T细胞和NK细胞等）获取供体细胞（抗原呈递细胞和癌细胞等）的细胞膜碎片。这种现象最初在T细胞和抗原呈递细胞之间被观察到。

近年来，科学家逐渐发现胞啃作用在调节抗肿瘤免疫方面发挥着重要的作用。例如前文提到的MSKCC的CAR-T研究；还有研究发现[4]。

于是郝继辉团队想知道：胰腺癌是不是也会利用胞啃作用，将CLDN18.2转移给T细胞，进而抑制抗肿瘤免疫。

在分析两个队列的临床样本之后，研究人员发现，胰腺癌组织中确实存在CLDN18.2/CD8双阳性T细胞，而且是CLDN18.2阳性细胞的主要群体；而CD4阳性T细胞、NK细胞、巨噬细胞、B细胞和树突状细胞的CLDN18.2表达量极低。在另外三个独立临床队列的胰腺癌和胃癌标本中，也发现了CLDN18.2/CD8双阳性T细胞的身影。

后续围绕临床数据的分析还发现，CLDN18.2/CD8双阳性T细胞水平高与胰腺癌和胃癌患者较差的总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）相关，还与肿瘤低分化、体积大、T分期晚、N分期晚，以及肿瘤淋巴结转移晚期显著相关。单因素和多因素分析均证实，CLDN18.2/CD8双阳性T细胞是胰腺癌和胃癌患者的独立预后因素。

此外，研究人员还在接受CLDN18.2靶向治疗的小鼠模型中发现了CLDN18.2阳性CAR-T细胞，抗体类药物也能诱导CLDN18.2/CD8双阳性T细胞的产生，而且耐药的小鼠体内CLDN18.2/CD8双阳性T细胞水平更高。

以上研究结果说明，CLDN18.2/CD8双阳性T细胞会促进肿瘤进展，并预示着胰腺癌和胃癌的预后不良和对免疫治疗耐药。

接下来就是深入探索CD8阳性T细胞获取CLDN18.2的机制，以及对抗肿瘤免疫的影响。

郝继辉团队发现，CLDN18.2转移的核心驱动力是肿瘤细胞表面活化白细胞粘附分子（ALCAM）与T细胞表面CD6之间的相互作用；T细胞与癌细胞接触之后，CD8阳性T细胞会“啃食”并获取含有CLDN18.2的肿瘤细胞膜碎片，从而转变为CLDN18.2/CD8双阳性T细胞。

CLDN18.2一旦转移到T细胞膜上，就会与T细胞的β-catenin结合，加强β-catenin与激酶CK1α的结合，导致β-catenin磷酸化，并被泛素-蛋白酶体途径降解；而β-catenin的缺失会抑制Wnt信号通路，导致T细胞内关键的糖代谢基因下调；由于葡萄糖摄取和糖酵解作用受损，T细胞就失去了战斗所需的能量来源，表现为增殖能力下降、细胞因子分泌减少，最终进入耗竭状态。

胰腺癌对抗肿瘤免疫的压制没有因T细胞功能受损而停止，而是驱动这些功能受损的CLDN18.2/CD8双阳性T细胞回到骨髓，进而压制全身抗肿瘤免疫。具体来说，β-catenin缺失还会让T细胞高表达趋化因子受体CXCR4，并循着CXCL12/CXCR4轴“回巢”到骨髓；在骨髓中，这些CLDN18.2/CD8双阳性T细胞分泌大量的促炎因子IL-1α，并作用于造血干细胞，导致造血功能发生“髓系偏向”，即产生大量免疫抑制性髓系细胞，同时减少淋巴系细胞的生成；这种变化导致系统性免疫衰老，加速肿瘤进展。

胰腺癌这一通操作，真是让人毛骨悚然。难怪胰腺癌有“癌王”之称。

既然搞清楚了胰腺癌抑制抗肿瘤免疫的手段，就得找到反制的方法。

郝继辉团队从CLDN18.2与β-catenin结合的角度切入，筛选到了能阻止二者结合的抑制肽PC18.1，它可以阻断CLDN18.2与β-catenin的结合，恢复T细胞的葡萄糖代谢、增殖和活化，并能与PD-1抑制剂产生协同抗肿瘤效果。

总的来说，天津市肿瘤医院郝继辉团队的这项研究成果，让我们对胰腺癌和CLDN18.2都有了全新的认知。更重要的是，这一发现有望为胰腺癌和胃癌等难治的癌症带来新的治疗方案。

最后，欢迎大家关注我们在小宇宙上的播客栏目——药研片语，和我们一起关注未来药物研发的趋势~

参考文献：

[1].Hamieh M, Dobrin A, Cabriolu A, et al. CAR T cell trogocytosis and cooperative killing regulate tumour antigen escape. Nature. 2019;568(7750):112-116. doi:10.1038/s41586-019-1054-1

[2].Zhou T, Yan J, Zhang Y, et alTrogocytosis-orchestrated CLDN18.2-“dressed” CD8+ T cells drive pancreatic cancer progression via glucose metabolic reprogramming-induced cytotoxicity debilitation and systematic immune senescence cascadeGut Published Online First: 10 February 2026. doi: 10.1136/gutjnl-2025-335790

[3].Joly E, Hudrisier D. What is trogocytosis and what is its purpose?. Nat Immunol. 2003;4(9):815. doi:10.1038/ni0903-815

[4].Hasim MS, Marotel M, Hodgins JJ, et al. When killers become thieves: Trogocytosed PD-1 inhibits NK cells in cancer. Sci Adv. 2022;8(15):eabj3286. doi:10.1126/sciadv.abj3286

本文作者丨BioTalker