AI药物研发迎来“Deepseek时刻”！《自然·医学》发布Rentosertib临床概念性验证数据

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AI药物再次迎来高光时刻。

昨日，由北京协和医院徐作军教授和英矽智能Alex Zhavoronkov博士领衔的研究团队，在国际顶级期刊《自然·医学》上发表一篇重磅临床研究成果[1]。

这项多中心、双盲、随机对照的2a期临床试验显示，英矽智能由AI赋能发现的Rentosertib治疗特发性肺纤维化（IPF）的安全性和耐受性良好；用药组数据显示出剂量依赖性药效，在最高剂量组中，观察到了患者用力肺活量（FVC）具有临床意义的改善。

此外，研究中的探索性生物标志物分析进一步验证了通过人工智能方法发现的新颖靶点TNIK的生物学机制，研究结果与临床结果相互印证，支持Rentosertib具有潜在的抗纤维化及抗炎作用。

▲ 论文首页截图

作为业界率先在临床阶段实现药效概念性验证的“AI药物”，Rentosertib的阶段性成果为AI赋能的药物研发再添实证。

从神农尝百草到理性设计药物

我们对医药最古老的认知源于神话。

相传神农氏尝百草，始成《神农本草经》，为中医药物学奠定基石。这种“以试代验”的原始方式，折射出早期药物探索的路径。

然而，神话终究是文明的隐喻，真正推动药物研发从经验走向科学的，是人类对工具与方法的革新。19世纪末，有机化学和细菌学的发展让人类进入现代医药学的第一个阶段，即依靠经验和偶然发现药物。1897年，世界首个合成药物阿司匹林诞生，其灵感即源于柳树皮治病的传统用法[2]。屠呦呦提取青蒿素，也同样受益于古代中医典籍。而青霉素、二甲双胍、华法林、顺铂和西地那非等药物，则是偶然发现药物的典型代表。

然而，无论是依靠经验还是偶然发现药物，它们的可重复性都不理想，让人们很难把一个疾病的成功复制到更多疾病中去。20世纪中叶，随着细胞生物学、分子生物学和基因组学技术的日渐成熟，大量驱动疾病发生的靶点被发现，现代医药学由此进入“理性设计”阶段，即“先找靶点、再设计分子”。靶向药物和免疫治疗药物由此出现，极大改变了疾病治疗范式。

不过，随着低垂的果实被摘下，“理性设计”阶段的瓶颈，即药物研发周期长、成本高等难题，愈发凸显。通常，从寻找靶点到新药上市，需要十余年的时间，其中仅找靶点和候选化合物就要消耗4-5年的时间；在研发投入方面，仅临床前阶段就面临数千万乃至数亿美元的投入，整个研发阶段更是耗资高达数十亿美元。这些问题成为新药研发不可承受之重。

叩响药物研发新时代的大门

AI技术的蓬勃发展，让很多人看到了用AI推动生物医药研究的希望。专业背景横跨计算机和生物两大领域的Alex Zhavoronkov，就是其中一员。2014年，Alex创立英矽智能。巧的是，也是在这一年，AI领域顶级大牛Ian J. Goodfellow首次提出生成对抗网络（GAN）的概念[3]。现如今，GAN已经是生成式AI的奠基石。

受一位计算化学家启发，Alex利用GAN技术搭建了生成化学平台，这也使英矽智能成为了最早将GAN技术用于生物医药领域的AI制药公司[4]。在两年之后的2016年，英矽智能就获得突破性成果——首次证实GAN可以设计出有治疗潜力的新分子[5]。

然而，英矽智能的研究人员很快认识到，AI驱动的药物设计是个新兴交叉学科，要想让更多人参与进来，就必须把GAN变成更容易上手的工具。因此，在GAN的基础上，英矽智能开发出了更适合药物发现的新AI系统——生成性张量强化学习（GENTRL）。

2019年，GENTRL的首秀发表在顶级期刊《自然·生物技术》上[6]。GENTRL的表现让人震惊，在短短21天内就设计出六种全新DDR1激酶抑制剂，并在46天之内完成设计、合成和实验测试全过程。按照传统的新药筛选/改造思路，这个速度是不可想象的。时至今日，这篇论文仍是《自然·生物技术》最受关注的论文之一。

▲ 论文首页截图

随后，英矽智能的研究人员又将GENTRL模型与其他多种算法模型整合，2020年正式推出自有生成化学平台——分子生成和设计引擎Chemistry42。这个平台操作非常简单，只需三步就可以得到可用的先导化合物类似分子。毫无疑问，Chemistry42的诞生解决了药物分子设计的耗时长的难题。

英矽智能团队的雄心不止于此。在新药研发的过程中，不仅分子设计难，寻找驱动疾病发生的靶点也同样不容易。除了单基因遗传病之外，任何一种疾病的病理过程都非常复杂，相关基础研究的各种组学数据浩如烟海，从中寻找潜在治疗靶点，无异于大海捞针。因此，自创立之初，英矽智能团队的研究人员就在设计能寻找新靶点的算法。

同样是在2016年，著名期刊《自然·通讯》发表了英矽智能提出的生物靶点发现算法——iPANDA[7]，迈出了用AI发现靶点的第一步。一年之后，英矽智能的研究人员发现抗癌新靶点COX7A1[8]，又创下了一项行业第一——这是用AI寻找新靶点领域的第一篇经同行评审的论文。2020年，英矽智能团队正式推出集成了包括iPANDA在内30多种算法的靶点识别平台——PandaOmics™。

有趣的是，2020年也被誉为中国AI制药的元年。这一年，大量科学家、资本和初创企业纷纷涌入这一新兴赛道，让AI制药热潮迅速升温。以英矽智能为代表的公司一起发力，共同推开了现代医药学第三阶段——智能驱动时代——的大门。

以AI解决方案挑战“不死的癌症”

然而，要让产业界真正信任并接受人工智能并非易事。2014年即投身AI制药的“元老”Alex Zhavoronkov博士认为，AI驱动药物研发的真实案例或将有助于消除质疑和树立信心。为此，英矽智能启动了首个由自研AI平台赋能的药物研发项目，并将研究重点聚焦在与衰老相关、极具挑战性的纤维化领域，特别是特发性肺纤维化（IPF）。

IPF是一种原因不明的进行性纤维化性间质性肺疾病，也被称为“不死的癌症”，随着疾病的进展，患者最终会因呼吸衰竭而死亡。IPF影响全球约500万人，预后较差，中位生存期仅为3至4年[9]。目前的治疗方法包括抗纤维化药物等，可以减缓疾病进展但无法停止或逆转疾病进程，因此迫切需要更有效的改善疾病的治疗方法。

那么，AI赋能的IPF药物研发有什么新思路呢？从2024年3月英矽智能在《自然·生物技术》上发表的研究，可以了解到其利用AI从头设计药物的研发过程[10]。

▲ 论文首页截图

首先，英矽智能将IPF患者和健康人的多组学数据，以及IPF相关的专利、出版物、研发基金、临床试验等数百万个文本文件，都交给新靶点识别平台PandaOmics™；通过深度特征合成、因果关系推断和全新通路重建等过程，评估潜在靶点的新颖性以及与疾病的关联性；最终研究人员进一步在“小分子可成药”“蛋白质和受体激酶”和“新颖性”三个预设条件下，筛选出最有潜力的抗纤维化靶点TNIK[10]。

在后续分析中，研究人员发现，虽然已经有大量研究发现TNIK与驱动纤维化的相关通路有关，例如WNT、TGF-β、Hippo、JNK和NF-κB等，但是此前研究从未把TNIK视作IPF的治疗靶点。也就是说，在靶点识别阶段，人工智能就带来了惊喜，将TNIK识别为治疗IPF的潜在新颖靶点。

确认靶点后，研究人员将TNIK激酶结构域的晶体结构，喂给生成式AI驱动的分子设计软件Chemistry42，并将输出目标确定为生成能够与TNIK铰链区Cys108-NH（ATP结合位点）形成氢键的小分子结构；Chemistry42根据多个预设条件，包括合成难度、新颖性和化学特性等，以及专家反馈进行虚拟筛选并优化生成结果；最终得到了IC50值达到纳摩尔级别，且对TNIK亲和力高的候选分子ISM001-055，也就是文章开头提到的Rentosertib[10]。

▲ AI寻找新靶点/设计新分子的流程图

从后续的体外细胞实验来看，Rentosertib能有效抑制WNT-β-catenin、TGF-β-SMAD2、TNF-α-NF-κB和YAP-TAZ等关键纤维化通路的信号转导，且对健康人体细胞的毒性较低。肺纤维化小鼠模型的实验数据表明，Rentosertib可以显著减轻小鼠的肺纤维化。基于上述研究数据，Rentosertib在2021年2月被提名为临床前候选化合物。值得一提的是，该临床前研发过程耗时18个月，仅为传统药物研发同阶段耗时的三分之一，为AI驱动的高效临床前药物研发提供了例证。

2021年11月，该项目于澳洲启动微剂量人体试验，探索药物在人体中的代谢和起爬剂量。2022年2月，Rentosertib同时在中国和新西兰进入I期临床试验，主要探索药物在健康人群中的安全性和耐受性。2023年初，英矽智能先后发布Rentosertib两项I期临床研究一致的安全性和代谢数据，同时FDA授予该候选药物孤儿药资格认证。

AI赋能药物研发的“Deepseek”时刻

2023年6月，Rentosertib的两项2a期临床研究分别在中国和美国先后启动。其中Rentosertib的中国2a期临床研究NCT05938920，是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，旨在评估药物治疗IPF患者的安全性、耐受性和初步疗效。该研究在中国的21个临床研究中心招募了71名IPF患者，所有患者被随机分到四组，在12周的时间里，分别接受安慰剂、每日一次30mg、每日两次30mg或每日一次60mg治疗。

2024年年底，英矽智能发布了这项2a期临床试验的积极顶线数据。结果显示，Rentosertib达到主要研究终点，即具有可控的安全性和耐受性。从数据来看，各治疗组中与治疗相关的不良事件（TEAEs）发生率相似，大多数不良事件（AEs）为轻度或中度，严重不良事件（SAEs）罕见，且所有不良事件在停药后均可恢复。

更令人鼓舞的是，在次要肺功能终点方面，从用力肺活量（FVC）这一评价IPF患者肺功能的金标准来看，在接受治疗的患者中观察到剂量依赖性的肺功能改善。在每日一次60mg的最高用药剂量组中，患者的FVC与基线水平相比，平均提高98.4毫升，而安慰剂组患者的FVC与基线水平相比，平均下降20.3毫升。

值得一提的是，IPF是一种极具挑战性的疾病，现有已获批的药物仅能延缓疾病的发生，并不能阻止或逆转疾病的发展，临床上存在显著未被满足的临床需求，Rentosertib的积极数据为IPF患者提供具有临床获益潜力的创新解决方案。2025年5月，英矽智能受邀参加美国胸科学会年会，并围绕Rentosertib的2a期临床试验结果作演讲分享和壁报展示。

本周，该临床2a期临床试验详细数据以论文的形式，发表在国际顶级期刊《自然·医学》上[1]。除了此前已披露的临床结果，研究人员还在该项研究中开展了探索性生物标志物分析，研究了Rentosertib治疗后患者血液蛋白质组学的变化，其结果与临床前研究结果相互印证。

具体来说，与纤维化相关的基因如MMP10、LTBP2、COL1A1、PTPRZ1、ASPN、ROBO2、FAP、CHAD和LTBP2的表达显著下调，支持了抑制TNIK可以调节IPF病理生理途径的假说。这些发现与临床前研究结果一致，并为开展下一步临床验证的剂量选择和生物标志物识别提供了宝贵的指导。

▲ 生物标志物探索性分析

英矽智能方面表示，正在积极与监管部门开展沟通，以促进在更大患者队列中对Rentosertib开展前瞻性评估。

小结

在现代医药研发长达150年的历史长河中，人类逐渐从“摸着石头过河”的经验探索，过渡到基于分子靶点的理性优化时代，再到今天借助AI发现靶点/设计分子的智能驱动时代，药物研发不断迈向更高效、更精准的未来。

英矽智能作为智能驱动时代的探路者，基于自有生成式人工智能驱动平台，已构建了超过30条丰富的药物研发管线，其中治疗IPF的Rentosertib进展最快，有望打响智能驱动药物研发新药对抗人类疾病的第一枪。

随着AI制药从探索迈向实证，我们期待更多的成果诞生，重塑制药行业生态，给制药业带来一场深刻的范式转变。

参考文献：

[1].Xu, Z., Ren, F., Wang, P. et al. A generative AI-discovered TNIK inhibitor for idiopathic pulmonary fibrosis: a randomized phase 2a trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03743-2

[2].Jack DB. One hundred years of aspirin. Lancet. 1997;350(9075):437-439. doi:10.1016/S0140-6736(97)07087-6

[3].Ian J. Goodfellow, et al. Generative Adversarial Networks. arXiv. 2014. 1406.2661v1.

doi:10.48550/arXiv.1406.2661

[4].https://mp.weixin.qq.com/s/053hT5FZjISzp2oCwWhUbw

[5].Kadurin A, Aliper A, Kazennov A, et al. The cornucopia of meaningful leads: Applying deep adversarial autoencoders for new molecule development in oncology. Oncotarget. 2017;8(7):10883-10890. doi:10.18632/oncotarget.14073

[6].Zhavoronkov A, Ivanenkov YA, Aliper A, et al. Deep learning enables rapid identification of potent DDR1 kinase inhibitors. Nat Biotechnol. 2019;37(9):1038-1040. doi:10.1038/s41587-019-0224-x

[7].Ozerov IV, Lezhnina KV, Izumchenko E, et al. In silico Pathway Activation Network Decomposition Analysis (iPANDA) as a method for biomarker development. Nat Commun. 2016;7:13427. Published 2016 Nov 16. doi:10.1038/ncomms13427

[8].West MD, Labat I, Sternberg H, et al. Use of deep neural network ensembles to identify embryonic-fetal transition markers: repression of COX7A1 in embryonic and cancer cells. Oncotarget. 2017;9(8):7796-7811. Published 2017 Dec 28. doi:10.18632/oncotarget.23748

[9].Podolanczuk AJ, Thomson CC, Remy-Jardin M, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: state of the art for 2023. Eur Respir J. 2023;61(4):2200957. Published 2023 Apr 20. doi:10.1183/13993003.00957-2022

[10].Ren F, Aliper A, Chen J, et al. A small-molecule TNIK inhibitor targets fibrosis in preclinical and clinical models. Nat Biotechnol. 2025;43(1):63-75. doi:10.1038/s41587-024-02143-0

本文作者丨BioTalker