幽门螺杆菌感染及其相关疾病防控100问——HP致病性1-11

1. 幽门螺杆菌是如何被发现的？

阐述幽门螺杆菌发现史，对提高科学思维很有帮助。早在上世纪初有学者在尸检时观察到胃内细菌。当时，已知胃酸不利于细菌生长，因此推测这些细菌是人死亡后产生的。上世纪七十年代后期，有学者发现用铋剂治疗愈合的消化性溃疡复发率显著低于用H2受体拮抗剂治疗愈合的溃疡，当时已知铋剂有杀菌作用。上世纪八十年代初，我国学者用呋喃唑酮治疗消化性溃疡获得成功，但探讨相关机制时未考虑其杀菌作用。我国学者1981年用扫描电镜研究慢性胃炎超微结构改变，清晰地拍摄到了幽门螺杆菌，当时解释不了，相关照片在论文发表被弃之。他们均错失了获得诺贝尔医学奖的机会（图1-1）。

上世纪七十年代后期，纤维胃镜开始在临床应用，从而有机会获得胃黏膜活检标本。Warren JR是澳大利亚Perth医院病理科医生，他负责胃黏膜活检标本病理检查。他仔细观察，注意到胃黏膜炎症与一种弯曲状细菌的存在密切相关，怀疑是这种细菌引起胃黏膜炎症。为了深入研究，他邀请了当时的轮转医生Marshall BJ加入研究，收集临床资料、进行细菌培养（图1-2）。在34次培养失败后，他们仍不放弃。功夫不负有心人，第35次培养因“复活节”休假延长了细菌培养时间，使培养意外获得成功，这一天是1982年4月14日，这为幽门螺杆菌的后续研究奠定了基础。

由于幽门螺杆菌的培养成功与“复活节”休假有关，有人戏称这是上帝对Marshall等学者的恩施。Marshall团队的学者则认为这是“机会给了有准备的头脑”，因为如果无“复活节”的偶然因素，他们最后还是会获得成功。

图1-1

图1-2

主要参考文献：

1. Zheng ZT, Wang ZY, Chu YX, et al. Double-blind short-term trial of furazolidone in peptic ulcer. Lancet. 1985 May 4;1(8436):1048-9.

2. Goodwin CS. Helicobacter pylori: 10th anniversary of its culture in April 1982. Gut. 1993;34(3):293-4.

3. Marshall B. Helicobacter connections. ChemMedChem. 2006 Aug;1(8):783-802.

4. Warren JR. Helicobacter: the ease and difficulty of a new discovery (Nobel lecture). ChemMedChem. 2006 Jul;1(7):672-85.

2. 为什么说幽门螺杆菌是一种致病菌？

幽门螺杆菌的研究已接近40年历史了，有必要回顾一下重要事件的时间线（图1-3）：（1）1982年澳大利亚学者Marshall BJ和Warren JR成功培养出幽门螺杆菌；（2）1985年Marshall吞服细菌证明其致病性；（3）1994年美国NIH将消化性溃疡列为首个根除指征；（4）1994年WHO将其列为胃癌第1类致癌原；(5) 2005年获得诺贝尔医学奖；(6) 2015年幽门螺杆菌胃炎被定义为一种感染性疾病。

显然，目前再来谈幽门螺杆菌是致病菌似乎有点“过时”。然而，当前我国否定幽门螺杆菌是致病菌的声音仍然存在，因此有必要对幽门螺杆菌是致病菌进行阐述。

幽门螺杆菌感染后均会引起胃黏膜慢性活动性炎症，即慢性活动性胃炎（致病的具体表现），感染者会产生针对幽门螺杆菌的抗体（致病菌特征之一）（图1-4）。幽门螺杆菌感染引起慢性活动性胃炎的相关证据符合Koch法则，这是判断病原体（如幽门螺杆菌）是疾病（慢性活动性胃炎）病因最严格的标准（“金标准”）（图1-5）。此外，幽门螺杆菌感染是消化性溃疡、胃癌等疾病主要病因也已成为共识。因此，幽门螺杆菌是致病菌毋庸置疑。

质疑者认为：

1. 幽门螺杆菌是古细菌，在人体内存在已有 > 5万年历史，已与人同化；

2. 幽门螺杆菌感染中仅少部分人患病，多数无任何症状；

3. 幽门螺杆菌感染使哮喘等疾病的发病率降低（有保护作用）。

下面证据足以反驳质疑：

1. 结核杆菌也是古细菌，在人体内存在已有 > 4万年历史；

2. 感染者没有症状不等于无疾病，无症状感染者至少存在慢性活动性胃炎，不排除已存在消化性溃疡甚至早期胃癌；

3. 幽门螺杆菌的保护作用有争议，目前多趋向于否定。

图1-3

图1-4

图1-5

主要参考文献：

1. 张澍田、程芮. 换个角度看幽门螺杆菌 中华内科杂志 2017;56:331-333

2. 张澍田、程芮. 从不同角度看幽门螺杆菌 中华内科杂志 2018;57:389-392

3. 刘文忠. 幽门螺杆菌是致病菌毋庸置疑 中华内科杂志 2018;57:393-396

4. Lowe AM, Yansouni CP, Behr MA. Causality and gastrointestinal infections: Koch, Hill, and Crohn s. Lancet Infect Dis. 2008;8(11):720-6.

5. Malfertheiner P, Link A, Selgrad M. Helicobacter pylori: perspectives and time trends. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014;11:628-38.

3. 幽门螺杆菌感染后定植在人体哪里？

幽门螺杆菌特异地定植于胃型上皮（gastric- type epithelium），定植是其致病的先决条件。胃上皮表面覆有黏液，胃酸可杀灭细菌，胃会蠕动/排空，这些均会干扰其定植。幽门螺杆菌菌体呈S形，一端有鞭毛，使其能灵活运动；细菌含有高活性尿素酶，后者分解尿素产生的氨中和胃酸，保护细菌。细菌的这些特性使其能抵御胃酸、穿透黏液层到达胃上皮表面。幽门螺杆菌在胃型上皮定植是受体与配体的特异结合，宿主上皮细胞表达的Lewis 抗原起受体作用，而细菌BabA等基因表达的产物起配体作用。

正常情况下胃型上皮仅见于胃黏膜，病理情况下十二指肠黏膜上皮可发生胃化生（gastric metaplasia），Barrett食管可含有胃型上皮，因此幽门螺杆菌感染也可定植在十二指肠和Barrett食管（图1-5）。幽门螺杆菌不能定植于肠化生黏膜，当胃黏膜发生广泛肠化生时，幽门螺杆菌就无法在胃内定植，甚至血清抗幽门螺杆菌抗体也会随之消失。

图1-6

参考文献：

1. Walker MM, Dixon MF. Gastric metaplasia: its role in duodenal ulceration. Aliment Pharmacol Ther. 1996 Apr;10 Suppl 1:119-28.

2. Henihan RD, Stuart RC, Nolan N, et al. Barrett s esophagus and the presence of Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol. 1998 ;93(4):542-6.

3. Kusters JG, van Vliet AH, Kuipers EJ. Pathogenesis of Helicobacter pylori infection. Clin Microbiol Rev. 2006;19(3):449-90. Review.

4. Chmiela M, Kupcinskas J. Review: Pathogenesis of Helicobacter pylori infection. Helicobacter. 2019;24 Suppl 1:e12638.

4. 幽门螺杆菌致病的毒力因素有哪些？

作为一种致病菌，幽门螺杆菌有不少毒力因素。幽门螺杆菌在胃上皮细胞表面定植是其致病的先决条件，因此广义的毒力因素也包括定植相关的因素，其中最重要的是尿素酶。尿素酶分解尿素产生的氨不仅使细菌能够抵御胃酸，对上皮细胞也有损伤作用。

狭义的幽门螺杆菌毒力因素主要是细胞毒相关基因致病岛（cytotoxin-associated genes pathogenicity island，Cag-PAI）和空泡毒素（vacuolating cytotoxin）基因A （vac A）。前者主要编码毒素蛋白Cag A和IV型分泌系统（type IV secretion system），幽门螺杆菌通过 IV型分泌系统将Cag A注入上皮细胞，干扰细胞的正常功能。vac A编码分泌蛋白Vac A，该毒素可使培养的细胞空泡化而被称为空泡毒素。部分幽门螺杆菌菌株可缺失cag A基因，因此有cag A阳性菌株和阴性菌株之分，亚洲国家人群感染的菌株 > 90%是cag A阳性菌株。vac A基因存在于所有幽门螺杆菌菌株，但存在基因多态性（图1-7），不同类型vac A多态性细菌的空泡毒素表达强弱不一。cag A阳性和空泡毒素表达强的幽门螺杆菌菌株（高毒菌株）感染者发生胃癌等严重疾病的风险比低毒菌株感染者高。

图1-7

参考文献：

1. Ferreira RM, Machado JC, Figueiredo C. Clinical relevance of Helicobacter pylori vacA and cagA genotypes in gastric carcinoma. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2014 Dec;28(6):1003-15.

2. Atherton JC. The pathogenesis of Helicobacter pylori-induced gastro-duodenal diseases. Annu Rev Pathol. 2006;1:63-96.

3. Whitmire JM, Merrell DS. Helicobacter pylori Genetic Polymorphisms in Gastric Disease Development. Adv Exp Med Biol. 2019;1149:173-194

4. Chmiela M, Kupcinskas J. Review: Pathogenesis of Helicobacter pylori infection. Helicobacter. 2019;24 Suppl 1:e12638.

5. 有无害/有益的幽门螺杆菌吗？

幽门螺杆菌研究权威、美国Helicobacter杂志主编 Graham DY教授（消化病学专家）1997年就明确指出：唯一好的幽门螺杆菌就是死的幽门螺杆菌（The only good Helicobacter pylori is a dead Helicobacter pylori），意即“所有活的幽门螺杆菌都是有害的”。

这是他以读者来信形式反驳美国Blaser MJ教授（微生物学专家）的观点：并非所有幽门螺杆菌菌株都一样, 都需要根除吗？（Not all Helicobacter pylori strains are created equal: should all be eliminated?）。Blaser MJ教授认为部分幽门螺杆菌菌株可能无害/有益，不需要根除。

大量的事实表明，Graham DY教授的观点正确，而Blaser MJ教授的观点错误（图1-8）。因为，Blaser MJ教授提不出“无害/有益”菌株的标准（不能用毒力基因来区分），他只是观察到儿童期感染幽门螺杆菌者发生哮喘等过敏性疾病的风险降低和感染者发生胃食管反流病的风险降低，从而认为幽门螺杆菌可能具有保护作用。而包括Blaser教授本人参与的不少研究证实，所有幽门螺杆菌感染者均存在活动性胃炎（致病），低毒力菌株（不存在无毒菌株）感染也可发生胃癌，只是风险比高毒力菌株低一些而已。基于事实，Blaser MJ教授早已不再坚持此观点。2015年发表的《幽门螺杆菌胃炎京都全球共识》强调，“治疗所有幽门螺杆菌感染者，除非有抗衡因素”，这就彻底否定了Blaser MJ教授的观点。遗憾的是，直至现今，我国仍有个别学者信奉Blaser MJ过时的错误观点，片面宣传。

图1-8

主要参考文献：

1. Graham DY. The only good Helicobacter pylori is a dead Helicobacter pylori. Lancet. 1997;350(9070):70-1.

2. Blaser NJ. Not all Helicobacter pylori strains are created equal: should all be eliminated? Lancet. 1997;349(9057):1020-2.

3. Sugano K, Tack J, Kuipers EJ, et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut. 2015;64(9):1353-67

4. Backert S, Blaser MJ. The Role of CagA in the Gastric Biology of Helicobacter pylori. Cancer Res. 2016;76(14):4028-31.

6. 幽门螺杆菌感染通过什么机制致病？

幽门螺杆菌感染后通过其毒力因素的作用直接损伤胃黏膜上皮细胞，感染可激发免疫反应，从而造成胃黏膜炎症。感染激发的免疫反应难以将幽门螺杆菌清除，感染持续，导致慢性感染。慢性感染引起的胃黏膜慢性炎症（慢性活动性胃炎），是幽门螺杆菌感染引起相关疾病的基础病变。

胃黏膜慢性炎症可影响胃酸分泌。胃酸分泌增加者发生消化性溃疡特别是十二指肠溃疡的风险增加，消化性溃疡的最终发生实际上是胃酸/胃蛋白酶自身消化的结果；而胃酸分泌减少者则发生胃癌的风险增加。

胃黏膜慢性炎症可导致萎缩/肠化生发生（图1-9），后者使胃酸分泌减少，胃内pH生高，有利于非幽门螺杆菌细菌生长，造成胃菌群失调（gastric microbial dysbiosis）。这种继发于幽门螺杆菌感染的菌群失调也可能参与胃癌的发生。

图1-9

主要参考文献：

1. Israel DA, Peek RM. Pathogenesis of Helicobacter pylori-induced gastric inflammation. Aliment Pharmacol Ther. 2001 Sep;15(9):1271-90.

2. Robinson K, Argent RH, Atherton JC. The inflammatory and immune response to Helicobacter pylori infection. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2007;21(2):237-59.

3. Guo Y, Zhang Y, Gerhard M. Effect of Helicobacter pylori on gastrointestinal microbiota: a population-based study in Linqu, a high-risk area of gastric cancer. Gut. 2019 Dec 19. [Epub ahead of print]

4. Crowe SE. Helicobacter pylori Infection. N Engl J Med. 2019 Mar 21;380(12):1158-1165.

7. 无症状幽门螺杆菌感染者是健康携带者吗？

人群调查显示，约70%的幽门螺杆菌感染者无症状。国内有人认为，这部分无症状感染者属于“健康携带者”，这一观点是错误的。

幽门螺杆菌感染者均存在慢性活动性胃炎，因此这些无症状感染者至少存在慢性活动性胃炎，部分已存在胃黏膜萎缩/肠化生，不排除已存在消化性溃疡（约20%的消化性溃疡无症状）甚至胃癌（多数早期胃癌无症状）（图1-10）。健康体检幽门螺杆菌感染者胃镜及胃黏膜病理分析显示，无症状感染者与有症状感染者相比，消化性溃疡、胃黏膜糜烂和萎缩性胃炎的检出率无显著差异（图1-11）。

此外，无症状感染者也是重要的传染源，始终具有传染性，是幽门螺杆菌感染防控的重要对象，因此无症状幽门螺杆菌感染者至少是幽门螺杆菌胃炎患者。

图1-10

图1-11

主要参考文献：

1. Graham DY. The only good Helicobacter pylori is a dead Helicobacter pylori. Lancet. 1997;350(9070):70-71.

2. Sugano K, Tack J, Kuipers EJ, Graham DY, et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut. 2015;64(9):1353-1367。

3. El-Serag HB, Kao JY, Kanwal F, et al. Houston Consensus Conference on Testing for Helicobacter pylori Infection in the United States. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018 Jul;16(7):992-1002。

4. 刘芸、皇甫云、王蔚虹等. 健康体检幽门螺杆菌感染者胃镜及病理分析 疾病监测 2018;33:289-293.

8. 为什么说幽门螺杆菌胃炎是一种感染性疾病？

幽门螺杆菌胃炎即幽门螺杆菌感染引起的胃炎，后者包括急性胃炎和慢性胃炎，急性胃炎病程短暂，难以诊断，因此多指慢性胃炎。2015年发表的《幽门螺杆菌胃炎京都全球共识》将幽门螺杆菌胃炎定义为一种感染性（传染性）疾病，此后国际和国内相关的共识均接受这一观点。

感染性疾病的定义是“病原体感染引起疾病”。幽门螺杆菌（病原体）感染者均存在慢性活动性胃炎（疾病），幽门螺杆菌感染引起慢性活动性胃炎的证据符合Koch法则（证实两者之间的因果关系）。1985年Marshall作为志愿者吞服幽门螺杆菌证实引起胃炎的研究以及其他研究结果满足了Koch法则；2005年幽门螺杆菌的研究成果获得诺贝尔医学奖；2005年Harrison内科学已将幽门螺杆菌感染列入感染性疾病范畴，2007年我国传染病学教材列入了幽门螺杆菌感染（图1-12）。因此，2015年将幽门螺杆菌胃炎定义为一种感染性疾病已是迟到的共识，而不是激进的观点。

图1-12

主要参考文献：

1. Sugano K, Tack J, Kuipers EJ, Graham DY, et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut. 2015;64(9):1353-1367.

2. 刘文忠. “幽门螺杆菌胃炎京都全球共识” 解读 胃肠病学 2015;20:449-

3. 刘文忠、谢勇、陆红等. 第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告 中华消化杂志 2017;37:364-

4. Malfertheiner P, Megraud F, O Morain CA, et al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut. 2017 Jan;66(1):6-30.

5. Marshall BJ, Armstrong JA, McGechie DB, et al. Attempt to fulfil Koch s postulates for pyloric Campylobacter. Med J Aust. 1985 Apr 15;142(8):436-439.

9. 幽门螺杆菌感染可引起哪些疾病？

幽门螺杆菌感染相关的疾病可分成胃十二指肠疾病和胃外疾病（extragastric disease）。“相关疾病”仅表明幽门螺杆菌感染与疾病呈正相关，并未表明是幽门螺杆菌感染导致该病。要证实两者之间的因果关系，严格地讲，相关证据需要符合Koch法则（Koch postulates）或Hill标准（Hill criteria）。在幽门螺杆菌相关疾病中仅幽门螺杆菌与慢性胃炎的关系符合Koch法则，与消化性溃疡的关系符合Hill标准。

Koch法则和Hill标准过于严格，即使不符合法则/标准，如有充分证据表明，病原体和疾病呈正相关，去除病原体后对疾病有益，那么就可初步认定幽门螺杆菌感染引起或参与该病发生。幽门螺杆菌感染引起的相关疾病及演变见图13。

最新发表的日本幽门螺杆菌感染处理指南基于循证医学原则修改了根除幽门螺杆菌指征，标注了相应的推荐等级和证据水平，从中可以了解幽门螺杆菌引起或可能参与的疾病（图1-14）。

图1-13

图1-14

主要参考文献：

1. Lowe AM, Yansouni CP, Behr MA. Causality and gastrointestinal infections: Koch, Hill, and Crohn s. Lancet Infect Dis. 2008;8(11):720-726.

2. Marshall BJ, Armstrong JA, McGechie DB, et al. Attempt to fulfil Koch s postulates for pyloric Campylobacter. Med J Aust. 1985;142:436-439.

3. Malfertheiner P, Link A, Selgrad M. Helicobacter pylori: perspectives and time trends. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014;11:628-638.

4. Gravina AG, Zagari RM, De Musis C, et al. Helicobacter pylori and extragastric diseases: A review. World J Gastroenterol. 2018;24:3204-3221.

5. Kato M, Ota H, Okuda M, et al. Guidelines for the management of Helicobacter pylori infection in Japan: 2016 Revised Edition. Helicobacter. 2019;24(4):e12597.

10. 为什么幽门螺杆菌感染后可发生不同的临床结局？

幽门螺杆菌感染引起不同结局是其与宿主（遗传）因素和环境因素共同作用的结果。

幽门螺杆菌胃炎胃内分布部位（胃窦为主、胃体为主和全胃）在很大程度上决定了其感染后胃酸分泌变化，而胃酸分泌水平高低可影响感染结局。例如，胃窦感染为主者胃酸分泌多数增加，十二指肠溃疡发生风险增加（十二指肠溃疡表型胃炎）；胃体感染为主者胃酸分泌降低，胃癌发生风险增加（胃癌表型胃炎）；多数轻度全胃炎患者胃酸分泌无明显改变（单纯慢性胃炎表型）（图1-15）。

幽门螺杆菌感染后发生何种表型（phenotype）胃炎的决定因素仍不完全清楚。不同幽门螺杆菌菌株的毒力因子存在差异。遗传因素中宿主的一些细胞因子基因多态性起关键作用，包括白介素-1、白介素-10和肿瘤坏死因子-α等。例如，白介素-1B基因多态性决定了幽门螺杆菌感染后不同个体产生的白介素-1水平高低。白介素-1有强烈抑制胃酸分泌作用，白介素-1产生水平高者，则胃酸分泌低，幽门螺杆菌可在胃体定植（胃体壁细胞分泌胃酸），引起胃体为主胃炎；反之，则胃酸分泌升高，幽门螺杆菌主要在胃窦定植，引起胃窦为主胃炎。高盐饮食、吸烟等是可能的环境因素，这些因素促进胃体胃炎发生，与胃癌发生危险性增加相关。

图1-15

主要参考文献：

1. Romano M, Ricci V, Zarrilli R. Mechanisms of disease: Helicobacter pylori-related gastric carcinogenesis--implications for chemoprevention. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2006 Nov;3(11):622-632.

2. El-Omar EM, Rabkin CS, Gammon MD, et al. Increased risk of noncardia gastric cancer associated with proinflammatory cytokine gene polymorphisms. Gastroenterology. 2003 May;124(5):1193-1201.

3. Amieva MR1, El-Omar EM. Host-bacterial interactions in Helicobacter pylori infection. Gastroenterology. 2008 Jan;134(1):306-323.

11. 幽门螺杆菌感染后发生的结局可以预测吗？

虽然上面已阐述了影响幽门螺杆菌感染临床结局的一些因素，但幽门螺杆菌感染后发生何种疾病的决定因素仍不完全清楚，而且决定因素来自幽门螺杆菌毒力因子、宿主遗传因素和环境因素等多方面，是这些因素综合作用的结果（图1-16）。因此，除少数感染者可以预测外（例如，年龄 >70岁无胃黏膜萎缩/肠化生的幽门螺杆菌感染者发生肠型胃癌风险较低），总体上幽门螺杆菌感染后发生的结局难以预测，尤其是年轻感染者。幽门螺杆菌感染后发生的结局难以预测，这也是 “幽门螺杆菌胃炎京都全球共识” 强调要治疗所有幽门螺杆菌感染者的理由之一，因为即使目前感染后仅是单纯的慢性胃炎，但不排除今后会发生胃黏膜萎缩/肠化生、消化性溃疡、胃癌等严重疾病。

图1-16

主要参考文献：

1. Sugano K, Tack J, Kuipers EJ, Graham DY, et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut. 2015;64(9):1353-1367.

2. El-Serag HB, Kao JY, Kanwal F, et al. Houston Consensus Conference on Testing for Helicobacter pylori Infection in the United States. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018 Jul;16(7):992-1002.

3. Malfertheiner P, Megraud F, O Morain CA, et al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut. 2017 Jan;66(1):6-30.