别嘌醇是用于抑制尿酸生成过多的药物

别嘌醇，是一种常用的降尿酸药物。合理的降尿酸药物治疗是痛风治疗中重要的环节，当然生活调理还是需要作为基础。无论是生活调理，还是药物治疗，或是针刀镜清除关节沉积的尿酸盐结晶和免疫吸附清除血液中的游离尿酸盐晶体，痛风的降尿酸治疗，一旦开始就应该是终生的治疗手段。

痛风治疗，健康生活是所有治疗的基础

目前降尿酸药物主要包括抑制尿酸生成的药物、促进尿酸排泄的药物以及尿酸氧化酶三类。对于痛风患者，建议血尿酸≥480μmol/L时，即开始降尿酸药物治疗；或者血尿酸≥420μmol/L，合并有痛风发作次数≥2次、出现痛风石、多关节疼痛、慢性肾病、肾结石、高血压、高血脂、高血糖、动脉粥样硬化、心脑血管疾病等任意情况之一，即开始降尿酸药物治疗。

通常而言，降尿酸药物治疗一般是在痛风急性期缓解后2~4周内开始治疗，但是如果在急性期前已经开始降尿酸，那么不建议停药。药物治疗一般根据患者尿酸排泄情况、有无肾结石以及肝肾功能等情况进行选择：尿酸产生过剩或合并尿路结石、肾功能损伤的患者，首选是抑制尿酸合成的药物，也就是别嘌醇、非布司他、托匹司他等黄嘌呤氧化酶抑制剂。

痛风患者起始降尿酸药物治疗需要选择合适的时机

别嘌醇是第一个黄嘌呤氧化酶抑制药，从20世纪中期就被发现，在临床上一直应用至今。20世纪中期Buchanan和Greenberg描述了嘌呤合成路径所需的酶，确定了嘌呤合成的特性与尿酸代谢的过程。基于这一重大的发现，别嘌醇脱颖而出。别嘌醇最初是在研究抗癌药物时被发现的，却从1966年开始广泛应用于痛风的降尿酸治疗，这是“歪打正着”，也正是医学不断研究发展的结果。

降尿酸药物发展史

那么，作为老牌的抗痛风降尿酸药物，别嘌醇该如何使用呢？与非布司他相比，别嘌醇的优劣势何在？我是痛风医生刘良运，今天我们就来讲一讲现在依然被多国痛风指南列为高尿酸血症和痛风患者降尿酸治疗的一线药物——别嘌醇。

别嘌醇是第一个用于高尿酸血症和痛风患者的黄嘌呤氧化酶抑制剂

别嘌醇是如何抑制尿酸合成的？

别嘌醇的分子结构和嘌呤的结构非常相似，其除结构中的一个N元素被OH元素取代外，其他结构完全相同。作为非特异性黄嘌呤氧化酶抑制药，别嘌醇阻断次黄嘌呤和黄嘌呤转化为尿酸，同时别嘌呤被氧化为羟基嘌呤醇也就是奥昔嘌醇，同时发挥着降低血尿酸浓度的主要作用。而新近也发现，别嘌醇还具有改善血管内皮细胞功能的作用，这个作用并非仅仅通过降尿酸，而是同时抑制黄嘌呤氧化酶的结果。

别嘌醇和非布司他抑制尿酸生成的药理机制

• 别嘌醇降尿酸的机制：别嘌醇与其活性代谢产物羟嘌呤醇分别与次黄嘌呤、黄嘌呤竞争与黄嘌呤氧化酶结合，抑制次黄嘌呤和黄嘌呤代谢转化为尿酸，减少尿酸生成和降低血尿酸；别嘌醇被氧化为羟基嘌呤醇，也发挥着降低血尿酸浓度的主要作用；但别嘌醇的使用可能增加次黄嘌呤和黄嘌呤的浓度。

别嘌醇降尿酸的作用机制

• 别嘌醇与非布司他的区别：别嘌醇为非特异性黄嘌呤氧化酶抑制药，仅对还原型黄嘌呤氧化酶有效，对氧化型无效；非布司他为特异性黄嘌呤氧化酶抑制药，不仅抑制还原型，而且抑制氧化型黄嘌呤氧化酶。

非布司他和别嘌醇抑制作用的区别

• 别嘌醇的药动力学：别嘌醇口服后经过胃肠道吸收，在肝内代谢为有活性的羟嘌呤醇，经肾脏排出体外。一般来说，口服后2~6小时内血药浓度达到峰值，24小时内血尿酸浓度开始下降，2~4周下降最明显，别嘌醇的半衰期为14~28小时。

别嘌醇因为其结构与嘌呤高度相似，所以它除了参与嘌呤分解代谢的调节外，还参与嘌呤的其他代谢调节，别嘌醇可以通过抑制嘌呤核苷酸化酶，抑制鸟嘌呤的形成，通过抑制乳清酸核苷酸脱羧酶，来干扰嘧啶代谢合成DNA，这些作用也可能是造成别嘌醇不良反应的基础。

别嘌醇不可随意降尿酸，用药请遵医嘱

别嘌醇适合哪些人，如何规范降尿酸？

降尿酸治疗的目标是预防急性痛风发作、预防痛风石的产生、促进痛风石和尿酸盐结晶的溶解以及预防慢性痛风性关节炎的出现，因为要达到这个目标，需要采用各种规范的降尿酸方法，将尿酸水平维持在＜360μmol/L范围内，要远低于单钠尿酸盐的饱和点420μmol/L；对于痛风石患者、痛风性关节炎长期不缓解或慢性痛风患者、痛风肾患者，血尿酸水平还需要更低，维持在＜300μmol/L范围内。

别嘌醇作为抑制尿酸生成的药物，需要长期使用才能达到维持尿酸水平达标，一般来说，别嘌醇可以适用于几乎所有原因造成的高尿酸血症及痛风，尤其适用于：

• ①饮食控制后24小时尿酸排泄量依然升高的患者（尿酸生成增多型患者）；
• ②对促尿酸排泄药治疗反应不佳或不耐受的患者；
• ③尿酸性肾病或尿酸性尿路结石患者；
• ④轻中度肾功能不全患者；
• ⑤慢性痛风性关节炎患者；
• ⑥痛风石性痛风患者；
• ⑦继发性高尿酸血症及痛风患者。

别嘌醇对于尿酸生成增多型的痛风石性痛风患者也适用

通常来说，别嘌醇的降尿酸使用，一般在急性炎症控制1~2周后开始应用。因为其降尿酸作用会引起血尿酸出现高低波动，并且会导致关节沉积的尿酸盐结晶剥落、游离、融入血液，从而短时间增加血尿酸浓度，从而导致急性痛风性关节炎发作时间延长或出现“溶晶痛”的现象。

所以如果在维持治疗的时候出现了急性痛风发作，那么为了避免尿酸波动，不用停药继续治疗，对于急性痛风性关节炎可以正常采用秋水仙碱、非甾体抗炎药等急性消炎止痛处理。

那么，该如何使用别嘌醇呢？刘医生的建议是，因为不同的痛风患者，其病情、年龄、肝肾功能、关节尿酸盐沉积情况、伴发疾病都不同，并不建议自行用药，而需要进行相关详细检查后，在医生指导下用药。

• 别嘌醇常用使用方法：为了避免出现溶晶痛的情况，也同时为了减少超敏反应的出现，别嘌醇的使用和其他降尿酸药物的使用都是一样，需要从小剂量开始（肾功能不全者还需要调整剂量），根据尿酸水平逐渐增加剂量，每2~4周增加一次，直到血尿酸达标。找到合适的维持剂量时，监测尿酸水平，直到尿酸达标。
• 肾功能不全者使用别嘌醇：别嘌醇主要通过肾脏排泄，因此存在肾功能不全时慎重用药，应该根据肾功能下降的程度调整相应的用药剂量。一般来说，我们根据“肌酐清除率调整别嘌呤剂量的指南”对肾功能不全者进行用药调整；肌酐清除率（Ccr）＜15ml/min的痛风患者禁用。

别嘌醇给药剂量根据肾小球滤过率调整

• 肝功能损伤者使用别嘌醇：不少患者担心药物伤肝和伤肾，别嘌醇在肝内代谢，但是别嘌醇发生肝功能损害的风险为1.2%左右；所以在用药过程中，如果按照要求定期监测肝肾功能，一般比较少能发生严重不可逆的肝功能损害；发现肝功能出现异常，可遵医嘱调整剂量。

有人说，使用别嘌醇可以在降尿酸治疗的同时，减缓慢性肾脏疾病进展。根据最新的研究显示，别嘌醇并不能减缓其进展，肌酐不会有大的变化或向良好方向发展。另外，当别嘌醇使用最大剂量还不能将血尿酸浓度降低到目标水平时，需要在医生的帮助下寻找并纠正导致高尿酸血症的其他因素。

别嘌呤醇对eGFR的作用，不能减缓eGFR的下降

使用可能有超敏反应的别嘌醇需谨慎！

不少药物都是“双刃剑”，别嘌醇也不例外。作为目前来说上市时间最长、价格最为低廉、应用也最为广泛的降尿酸药物，别嘌醇在对抗痛风的医学史上“功勋卓著”，这也是为什么在今时今日还在被列为一线降尿酸药物的原因。

但是这个药有明显的不良反应，主要包括胃肠道反应、腹泻、头痛、肝损伤等，虽然不常见，但是也有5%的痛风患者在使用别嘌醇时因为不良反应不能耐受；较小的胃肠道反应是常见的，但是一般也可以通过药片和饭一起服用让其减弱；如果出现相关的不良反应，一般建议观察，若症状无缓解就需要停药。

别嘌醇比较让人担心的是超敏反应，包括重症多形红斑、大疱性表皮坏死松解、剥落性皮炎等免疫介导的综合征，又别成为过敏综合征，一般发生率在0.1~0.4%之间.别嘌醇的超敏反应的特点是发热、皮疹、肝炎、有嗜酸性细胞增多的白细胞增多和肾功能损害等。尤其是皮疹，这并非一般过敏让皮肤出现疹子，而是有致死可能的剥落性皮炎，一旦发生，死亡率可以高达27%。

别嘌醇可能出现超敏反应，造成皮肤及全身性损害，用药请遵医嘱

别嘌醇发生超敏反应的危险因素主要包括：

• ①HLA-B*5801基因，这是别嘌醇引起超敏反应的高风险基因，尤其汉族人携带该基因的频率为10%~20%，因此携带有该基因的人群，服用发生超敏反应的可能性更大；对于HLA-B*5801阳性患者，国内外指南均不推荐使用别嘌醇，因此在使用前如果有条件可以进行相关基因检测。
• ②慢性肾功能不全：慢性肾功能不全增加了超敏反应的危险性，因此，该类患者不推荐首选别嘌醇降尿酸。
• ③利尿药物：别嘌醇与氨芐西林、阿莫西林、噻嗪类利尿药或ACEI合用，会增加过敏风险。

此外，女性、青少年和老年人为超敏反应的高风险人群，一般建议少用或不用。为了避免别嘌醇的超敏反应出现，可以使用别嘌醇脱敏疗法，也就是起始微小剂量，每5~10天增量一次，出现轻微过敏即停药。

HLA-B*5801基因遗传标记与别嘌醇

那么， 在别嘌醇的日常使用中，除了尽量在有条件下进行HLA-B*5801基因检测，留意皮肤是否有皮疹现象，以及留意药品说明书并从低剂量开始逐渐加量外，还有什么需要注意的吗？刘医生有如下这些建议：

• 小剂量开始使用别嘌醇：通常以最小剂量为起始剂量，对于中重度肾功能不全者还要更小，2~4周逐渐增量，可以慢慢增到最大剂量，但尽量不要超过说明书限制的剂量。在血尿酸达标后，找到合适的维持剂量。
• 特殊人群尽量不用别嘌醇：一般来说，老年人、青少年、过敏体质者、肾功能不全者、孕妇、有可能怀孕的女性以及哺乳期女性、备孕期男性，这些痛风患者应减量使用或者尽量不用；对于仅仅是高尿酸血症而且血尿酸≤540μmol/L，不合并其他伴发疾病者，建议还是首先通过生活调理，能不用药降尿酸就不用。

各指南推荐的降尿酸药选择

• 合并疾病患者用药需注意：合并高血压、高血脂、高血糖等疾病，合并用药复杂，建议对于华法林、氨芐西林、阿莫西林、噻嗪类利尿药或ACEI尽量不要合用；别嘌醇与硫唑嘌呤和6-硫嘌呤合用有增加骨髓抑制的风险，如果必须两种药合用，每种药减量50%；别嘌醇与铁剂在一起服用，可以导致铁在体内过量蓄积，所以不宜和铁剂同时服用。

别嘌醇与其他药物相互作用

• 服药期间尽量多喝水排尿：服用别嘌醇期间，大量尿酸盐会随尿液排出，如果尿液中的尿酸浓度过高，就容易造成泌尿系统结石；因此注意多喝水，每日分次饮水在2500ml以上，让尿液得到充分排泄；如果尿液呈酸性，那么可以适当采用碳酸氢钠、枸橼酸钾钠等碱化尿液至pH值在6.2~6.9之间。
• 不恰当的服药时机需注意：别嘌醇并没有消炎镇痛的效果，如果急性痛风发作，不建议采用别嘌醇，而应该遵医嘱采用消炎镇痛药物；如果发作急性痛风使用别嘌醇，反而容易加重或诱发发作。
• 服药期间不要饮用饮料：茶、咖啡及酒精会降低别嘌醇的药效。服药期间，应避免饮用茶、咖啡及酒精或饮用含有这些成分的饮料。用药后可能会引起眩晕，服药后应避免驾驶等。

如果别嘌醇在使用时，足量和足疗程之间，血尿酸仍然不能达标，那么可以考虑联合应用促进尿酸排泄的药物治疗，但是不宜用尿酸氧化酶药物联用。刘医生再次提醒大家，降尿酸用药请遵医嘱，使用前请仔细阅读说明书。

使用别嘌醇（≥300 mg/d）与未使用别嘌醇患者CKD（≥3期）风险Kaplan-Meier曲线

最后需要说的是，别嘌醇一般口服24~48小时后，血尿酸就会开始降低，2~4周内下降最明显。但是降尿酸是一个长期的过程，需要坚持。而不是见到尿酸降下来就停止用药。正确的方法是，在风湿免疫科医生的指导下，根据尿酸水平、24小时尿尿酸水平、肝肾功能等多方面监测下，调整用量，逐步减停药；要避免突然停药，因为可能导致血尿酸出现反弹增高。

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此前我讲过了非布司他，《非布司他可以治痛风，痛风患者也不能随便自行用药降尿酸 》；讲过了苯溴马隆《苯溴马隆治痛风降尿酸，还需使用小苏打预防肾结石突然出现 》，有兴趣的朋友可以移步去看看。