干细胞治疗里程碑：帮JEB男孩全身皮肤再生，堪称现代版画皮

哈桑（Hassan）就要死了，他才7岁。

2015年6月，哈桑被送进了德国波鸿鲁尔大学（Ruhr University）附属儿童医院烧伤科，他看上去就像受过非人的虐待——整个人都是血红色，全身上下的皮肤几乎都是破损、水泡和感染。

住院后不久，他失去了全身60%的皮肤。又过了几周，他失去了80%的皮肤。只有头部和左腿上还剩了点整块的皮肤。只有注射吗啡，才能略为缓解他的痛苦。

全身失去80%的表皮，危及生命

皮肤是人体最大的器官，也是最重要的免疫器官之一，对比其他器官，它就像空气一样缺少存在感，但也像空气一样重要，一旦失去，就会让人痛不欲生。

可就有一名叙利亚小男孩Hassan，因患上一种交界型大疱性表皮松解症（JEB），失去了全身80%的表肤，尤其是四肢、背部和侧面的皮肤（想想都觉得可怕，并心疼这名小男孩）。

患上这种皮肤病后，即使是轻微的压力也会导致水疱、伤口和皮肤损伤，并形成疤痕。根据疾病的严重程度，内部器官也可能受到不同程度的影响，甚至导致严重的功能障碍。因为这类患者的皮肤就像蝴蝶的翅膀一样娇嫩，所以患病后的孩子也被称为“蝴蝶儿童”。

更可怕的是，这种皮肤病的并发症会随时要了小男孩的性命，如感染和皮肤癌。

也就是说患上这种疾病后，生活质量不仅大大降低，还会随时丢掉性命。

Hassan的父亲在接受采访时说道，他的儿子在出生不久后就被诊断出JEB，当地医生无法医治。

细胞外间质中有一种蛋白，叫层黏连蛋白-332（laminin-332），编码这种蛋白的有两个基因，其中一个叫LAMB3基因，编码这个蛋白的β3亚基。

哈桑正是LAMB3基因出了问题。

在荧光显微镜下看，绿色的表皮与黑色的真皮之间，那层粉红色就是细胞外间质所在。

JEB由三个基因（LAMA3、LAMB3或LAMC2）突变引起，是一种遗传性皮肤病，而Hassan是因为LAMB3的第14内含子中携带了一个纯合的受体剪接位点突变，造成与皮肤再生至关重要的蛋白质形成障碍。

2个微小的碱基突变，让哈桑的这种蛋白失去了作用，失去了“胶水”的表皮无法黏附在真皮上，也无法保护娇嫩的真皮。他的皮肤变得像纸一样脆弱。日常磕碰，甚至像穿衣这样的轻轻摩擦，都会让皮肤受伤，继而出现糜烂和水疱。那些普通人根本不会在意的微小划痕，在他身上都会变成一个个巨大伤口。

这种先天遗传病，叫交界型大疱性表皮松解症（JEB）。大概200万人里才会有一个人出现这种变异。患者只能减少活动，尽量穿宽松衣服，用绷带、手套等保护脆弱部位，每天清理伤口防止感染，服用大量止痛药……即使如此，他们的皮肤还是会反复破溃，好不容易愈合，又往往会留下瘢痕，导致手脚变形、手指并合、关节痉挛。由于皮肤长期处在慢性炎症状态，他们还容易得上皮肤癌。

回想一下你上次被纸割伤的痛楚，然后想象一下，如果你全身一半以上都是这种伤口，感觉会如何？

这就是JEB患者的日常生活。

每一天，战战兢兢，如履薄冰，任何一次大面积感染，都可能要了他们的命。

得了这种病的孩子， 40%没有活过青春期。这是一种不治之症。

而哈桑是其中一个。

不管如何，Hassan的父亲没有放弃他！

Hassan7岁时，被送往德国波鸿鲁尔大学附属儿童医院的重症监护病房。入院不久，他的表皮已经损失了60％。波鸿鲁尔大学附属儿童医院Tobias Rothoeft博士指出：“由于感染了金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌，他患有严重的败血症，并伴有高烧，体重下降到仅17公斤，这是危及生命的状况。”

Hassan的后背、腹部、四肢的鲜红血肉暴露在外，为他带来了无尽的疼痛。

在Hassan第一次手术时（皮肤移植），约80％表皮都丧失了。

因为皮肤是我们最强的免疫器官之一，异体移植非常棘手，而人造皮肤也因为材料和生理功能的限制比较难以成功，Hassan所有保守治疗和手术治疗均以失败告终，他的短期预后也不理想。

出现转机，Hassan成为首个被治好的JEB

一筹莫展之际，波鸿鲁尔大学附属儿童医院的儿科医生和外科医生与摩德纳大学再生医学中心Michele De Luca教授合作，拼死一搏，选择了一种实验疗法：转基因表皮干细胞的移植，也就是基因疗法。

因为干细胞有能力转化成任何类型的组织，这使得它们在医学研究中很有价值。

Michele De Luca教授

在获得了父母的许可、有关部门的批准和手术室的环境认证后，移植正式进行。

研究人员通过皮肤活检从Hassan那里获得一块健康皮肤，并进行处理，研究人员再将完整的基因转移到获得的干细胞中。在此过程中，研究人员利用了逆转录病毒载体，即经过专门修饰的基因转移病毒颗粒。

研究人员用经过基因改造的培养细胞制成了这张皮肤

移植了80％的体表，优异的治疗效果

托比亚斯•罗特弗特（Tobias Rothoeft）医生是治疗哈桑的烧伤科医生，他和同事们已经试过了所有办法：换敷料，用抗生素，插管灌食，每周输300ml红细胞，用人造皮肤，移植孩子父亲的皮肤……

但孩子的情况在不断恶化。

哈桑入院5周时，医生已经无计可施。各项指标越来越差，罗特弗特不得不找来哈桑的父亲，艰难地对他说，他们应该考虑把哈桑转去安宁照护了。

姑息治疗，可以让这孩子走得不那么痛苦。

当然，如果无论如何也要拼死一搏，那么确实还有一个办法。

医生们在医学期刊里查到过一个意大利团队9年前发表的论文。意大利科学家在两个JEB患者身上试了基因疗法，将皮肤细胞取出来，将正常的LAMB3基因转进去；然后把这些转基因皮肤细胞在体外培养成一块块“皮肤拼布”，再贴回去。那些转基因表皮细胞在8天里就成功长到了病人身上，后来逐渐成了正常皮肤。

意大利团队2006年在一个JEB患者右上臂小范围尝试了转基因皮肤移植。

这是个风险很大的办法。

一，这个实验疗法只在两个病人身上小范围试过，而哈桑需要换掉全身80%的皮肤，这是史无前例的。

二，被基因改造过的干细胞可能无法正常分化为皮肤。改造过的皮肤，移植后也可能会被哈桑的免疫系统排斥。

三，手术准备、移植过程漫长而痛苦，哈桑现在的身体状况未必撑得住，哈桑可能会经受更多痛苦，然后依然会死去。

但这确是最后也是唯一的希望。

2015年7月，医院伦理审查委员会批准了这个实验治疗方案。8月，当地政府给出了许可。

基因治疗，正式启动。

科学家使用基因疗法为Hassan重建了功能齐全的表皮的整个过程

一个月后，大部分已移植的皮肤开始再生，Hassan的病情开始改善。

也就是说通过逆转录病毒基因转移，将完整基因整合到表皮干细胞的基因组中是成功的，并被证明是稳定的。

4个月后，Hassan患者出院，转基因干细胞在所有移植区域形成具有完整结合蛋白的新表皮。

在开始实验治疗后将近两年，Hassan高质量、抗压力的皮肤出现完整的脂质膜，头发也开始长出，移植部位无瘢痕挛缩。Hassan再次上学，并积极参与家庭的社交生活。

根据国际医疗团队的说法，Hassan是全球首例接受来自大体表面积转基因表皮干细胞皮肤移植的患者。Tobias Hirsch教授说道：“这种方法在研究和开发用于治疗JEB以及其他疾病和创伤等方面具有巨大潜力。”