「快讯」UK Bio-bank参与者的外显子组测序突出自然变异、基因功能

本文为转化医学网原创，转载请注明出处

作者：Joe

导读：Regeneron Genetics Center (RGC) 的研究人员和他们的同事发现了数百个导致不同性状和疾病的基因，通过对来自英国生物银行（UK Bio-bank，一家极具影响力且规模最大的数据平台）的45万多人的外显子组测序。正如他们周一在《自然》杂志上报道的那样，研究人员发现了500多个具有这种特质关联的基因，包括一些增加肝病等疾病风险的基因，以及其他降低高血压和哮喘等疾病风险的基因。

研究人员能够利用生物银行参与者体内发现的自然基因变异，开始梳理出蛋白质编码基因的变异可能产生的影响，这可能有助于确定某些基因的生物学功能，并给出新的治疗策略。他们共识别了1200万个编码变体，并测试了它们是否与大约4000个与人体健康相关的表征有关。

由Manuel Ferreira和Gonçalo Abecasis领导的RGC研究人员在他们的论文中写道：“这种独特的编码变异目录，再加上大量样本和数以千计的可用表征，在前所未有的规模上以评估基因功能，提供了一个独特的机会。”

英国生物银行外显子组测序协会对454 , 787名生物银行参与者的外显子组进行了20倍或更高深度的测序。在确定的1，230万个变异中，340万个是同义突变，790 万是错义突变，约915 , 000是假定的功能丧失（pLOF）突变。科学家们测试了有害的错义突变和功能丧失（pLOF）突变之间的关联，以及在队列中测量的3994个与健康相关的表征。

在大约23亿次关联测试之后，首先关注来自欧洲血统的生物银行参与者的WES数据，研究人员发现了8865个显著关联，涉及564个基因、492个性状和2283个基因-性状对。在133 , 370人的独立队列中，共复制了81%的关联。

一些变体-性状的关联似乎是具有保护性的，并与较低的疾病风险相关联。例如，研究人员注意到此前报道的PCSK9、APOB、APOC3与预防高脂血症的关系。此外，使用更宽松的显著性阈值，他们发现SLC9A3R2（编码在肾脏中表达的脚手架蛋白）与低血压风险之间的关联，以及SLC27A3的突变与儿童哮喘风险的降低之间的联系。

另外131个基因对多个性状有保护作用。例如，FAM234A中的功能丧失（pLOF）变异与较低的血糖水平相关，而ASGR1的突变与载脂蛋白B水平较低相关。

研究人员注意到，像这样的保护性变异的识别是特别感兴趣的，因为它们可能指向可以被抗体或其他抑制剂阻断的基因作为治疗。

研究人员还利用从非洲、东亚和南亚血统的人种收集来的WES数据进行了关联分析。他们发现，许多关联在其祖先之间存在，特别是多个性状。但二元性状的关联较少，他们将其归因于低能量缘故。

在本周美国人类遗传学学会年会的相关会议上，来自RGC的Joshua Backman（该论文的第一作者）指出，英国生物银行参与者的全基因组测序已经在进行中。

研究人员在论文中写道：“要实现我们最初的目标，即了解每个人类基因的遗传变异对健康的影响，可能需要对数百万具有良好特征和多样性的个体进行测序。”在我们看来，我们的研究结果不仅表明这一目标是可以实现的，而且还表明，500万个人测序将使 “500+杂合 LOF”携带者识别约 15 , 000 个基因。也就是说，是对绝大多数人类蛋白质编码基因。”

第三届上海国际癌症大会

【直播】TMB检测标准化的机遇与挑战

热门·文章

新冠疫情

【Cell子刊】COVID-19笼罩下，竞相开发的干细胞疗法真的有效吗？可能还缺乏一定的临床试验和科学证明

肿瘤研究

【Cell子刊】首次绘制小细胞肺癌分子图谱，使用单细胞RNA测序揭示了推动肿瘤转移的幕后黑手——一种不寻常的细胞类型

新冠疫情

【Science重磅】世卫组织成立中科院杨运桂在内的新团队，重启对大流行起源可能来于实验室泄漏的研究！

医学进展

【Science热议】115年仅17名女性！为何男性经常横扫诺贝尔奖，女性得主如此之少？

智能诊断

【研究】“人工智能＋生物医学”应用于超高死亡率的肝癌，有望彻底改变未来癌症的诊断和治疗方式！

疾病预防

【Science】世卫组织发起新“全球路线图”研制低成本五合一疫苗，有望在2030年消除细菌性脑膜炎疫情

肠道菌群

【Nature子刊】肠道的战争：揭秘人类肠道微生物群如何抵抗霍乱细菌

专家访谈

《转》访复旦大学附属妇产科医院徐晨明教授：无创产前筛查进入单基因病的临床应用时代

医学进展

【Nature热议】为何2021诺贝尔奖没有颁给拯救无数生命的COVID-19疫苗？