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药学院尹航课题组报道可转换型TLR激活抑制剂为精准免疫调控提供新策略

近日，药学院尹航课题组通过对分子作用机制的探索，开发了一种创新性的靶向TLR8的小分子，为设计新的免疫激活剂和抗病毒药物的开发提供了新思路。

免疫抑制剂在自身免疫病和抑制器官移植的排斥反应中被广泛应用。然而，免疫抑制剂也会抑制正常的免疫能力，故长期使用或使用不当，可导致严重的不良反应。在临床上被广泛应用并被冠以“药王”之名的免疫抑制剂修美乐在用药期间也存在着引起免疫力降低、机体易受感染等问题。

尹航教授课题组长期专注于天然免疫受体机制的研究，近期开发了一种创新性的靶向TLR8的小分子CU-CPD107，通过对该分子作用机制的探索，发现了前所未有能解决诸多免疫抑制剂弊端的新策略。该分子对TLR8小分子激活剂引起的免疫信号具有抑制作用，但是仅在ssRNA等病毒相关分子模式存在时，它又可以转化为一个TLR8激活剂，从而实现了在病灶区精准的激活天然免疫反应。该研究对CU-CPD107双向型的抑制/激活作用分别进行了深入的机制探讨，为抗病毒药物的开发提供了一个新的思路。

免疫抑制药物修美乐

针对当前大流行的新冠病毒，迫切需要新颖的抗病毒治疗方法。TLR8是Toll样受体家族中的一个重要成员，能够识别病毒ssRNA（例如SARS-CoV-2），在抗病毒免疫中扮演着重要角色。然而经典的TLR8调节剂（如R848）会引起非特异性的全身性炎症反应，在临床应用过程中受到了很大的限制，因此需要新的策略更加精准地调节TLR8的活性。

在该研究中理性设计了一系列新的小分子，这些小分子具有取代咪唑骨架，可以特异性地靶向TLR8。CU-CPD107作为其中的先导化合物，可以有效抑制由R848等小分子激动剂诱导的TLR8信号。更有趣的是，在病毒ssRNA存在的情况下，CU-CPD107显示出意想不到的独特的协同激活活性。

同时，该研究也深入探讨了这种激活/抑制的双向性特征机理。TLR8/CU-CPD107共晶结构显示，CU-CPD107通过将TLR8二聚体锁定在其静息态而阻碍了R848等激活剂与TLR8的结合，从而表现出抑制效果。通过分子对接和定点突变验证，CU-CPD107对TLR8的协同激活作用机制与尿苷类似，其结合增强了ssRNA诱导的TLR8活化。CU-CPD107的发现为设计新的免疫激活剂和抗病毒药物的开发提供了新思路。

TLR8的全新小分子CU-CPD107作用机制模式图

2021年7月16日，本研究在《自然通讯》(Nature Communications)上发表，论文题为《四取代咪唑类化合物是可转换型的TLR8激活/抑制剂》(Tetrasubstituted Imidazoles as Incognito Toll-like Receptor 8 A(nta)gonists)。

本研究得到清华大学自主科研春风基金专项（2020Z99CFY036）的支持。自新型冠状病毒爆发以来，尹航课题组与时间赛跑积极开展新冠相关研究工作，从基础科研到应用转化，连续不断地取得了一系列的研究成果。

2021年1月2日，课题组在《细胞发现》(Cell Discovery)报道了题为《核衣壳蛋白通过其N 端固有无序区域进行液-液相分离成应激颗粒》(SARS-CoV-2 nucleocapsid protein undergoes liquid–liquid phase separation into stress granules through its N-terminal intrinsically disordered region)的研究成果，该研究揭示了新冠病毒相分离的分子机制，为靶向宿主细胞内蛋白的药物开发提供了新的靶点和策略。

目前虽然已有多种预防新冠的疫苗上市，但是用于新冠治疗的药物研发依然迫切，本研究揭示了抗病毒免疫的新机制，解决了此前免疫调节剂存在的诸多问题，也为先天性免疫反应的精准调控提供了新策略。

同时，尹航教授课题组与武汉病毒研究所的邓菲研究员密切合作，开展以天然免疫为基础的新冠病毒创新药物的研发，开发的全新的TLR8小分子调节剂CU-CPD107在活新冠病毒侵染细胞过程中有较强的抗病毒活性，为进一步的抗新冠药物研发打下了基础。

此外，还与本领域领先的结构生物学家日本东京大学Toshiyuki Shimizu课题组建立了长期的合作关系，从高通量筛选中得到的先导化合物与特定TLR靶标进行共结晶,同时基于结构的优化与构效关系研究形成互补，进一步地揭示了小分子配体/受体结合的分子机制。

近几年的合作成果也在《自然-化学生物学》(Nature Chemical Biology)、《细胞化学生物学》(Cell Chemical Biology)、《药物化学》(Journal of Medicinal Chemistry)等诸多期刊发表，揭示了先天性免疫及抗病毒的新机制。

生命学院朱听课题组合成大型镜像聚合酶并实现镜像DNA信息存储

构成生命的天然核酸和天然蛋白质皆具有手性单一特性：已知的天然核酸皆由D型核糖组成，天然蛋白质几乎皆由L型氨基酸组成。清华大学生命学院朱听课题组致力于从遗传信息中心法则出发，利用化学、生物学等多学科手段构建与天然生物分子手性相反的“镜像生物学系统”。

至今，该课题组已初步实现了镜像中心法则中的镜像核酸复制、转录、反转录等过程，开发了镜像PCR、镜像核酸测序等技术，目前正在着力构建镜像蛋白质翻译系统以实现完整的镜像中心法则，并尝试拓展镜像生物学系统的实际应用。

人类社会高速发展带来的海量信息使传统磁、光介质的信息存储能力受到巨大挑战。DNA因具有信息存储密度高、保存时间长等优点，有望成为新一代信息存储介质。

目前，DNA信息存储技术均以天然DNA为介质，而天然DNA极易被自然环境中的微生物及核酸酶降解，不利于在开放环境中长时间稳定存放。与天然DNA手性相反的镜像DNA不仅具有相同的高信息存储密度，还具有独特的生物正交性，不易被微生物及核酸酶降解。与天然DNA信息存储技术相同，镜像DNA信息存储技术主要包括信息的“写入”与“读取”两个过程，需要高保真镜像DNA聚合酶来帮助实现。

然而，受限于已有的蛋白质与核酸化学合成技术，分子量在50 kDa以上的大型镜像蛋白质和长度在150bp以上的长链镜像DNA的有效合成一直未能实现，长期制约着镜像生物学领域的发展及该系统的实际应用。

通过近五年的研究探索，朱听课题组全化学合成了分子量达90 kDa的大型镜像蛋白质：镜像PfuDNA聚合酶，利用该高保真镜像聚合酶组装出千碱基长度的长链镜像DNA，并开发了基于镜像DNA的信息存储技术。

该研究成果以“利用高保真镜像PfuDNA聚合酶实现生物正交的镜像DNA信息存储”（Bioorthogonal information storage in L-DNA with a high-fidelity mirror-imagePfuDNA polymerase）为题，于2021年7月29日发表在《自然·生物技术》（Nature Biotechnology）期刊上（论文链接：https://www.nature.com/articles/s41587-021-00969-6）。

为突破全化学合成对蛋白质大小的限制，研究者提出利用分割蛋白质设计辅助合成的策略，将全长为775个氨基酸的PfuDNA聚合酶分割为长度为467个氨基酸和308个氨基酸的两个片段分别合成，将其混合后共同复性，使其正确折叠为具有完整功能的90 kDa高保真镜像PfuDNA聚合酶，为目前已报道最大的全化学合成蛋白质；研究者还利用该高保真镜像聚合酶组装出长达1.5kb的镜像16S核糖体RNA基因，为目前已报道最长的镜像DNA。

该实验中首次使用的大型镜像蛋白质全化学合成策略及千碱基长度镜像基因的组装技术，解决了长期制约镜像生物学领域发展的大型镜像生物分子的制备难题，为后续构建镜像蛋白质翻译系统以实现完整的镜像中心法则及拓展镜像生物学系统的实际应用奠定了基础。

利用分割蛋白质设计辅助合成镜像PfuDNA聚合酶

同时，研究者还开发了基于镜像硫代磷酸DNA的镜像DNA边合成边测序技术。相比于该课题组此前开发的镜像DNA化学测序，新技术在测序读长、准确性、可操作性等方面都具有明显优势。上述高效、高保真的镜像DNA序列组装与扩增系统，结合简便实用的镜像DNA测序技术，为实现镜像DNA信息存储创造了条件。研究者将巴斯德于1860年首次提出“镜像生物学世界”这一概念的文字转换为碱基序列写入镜像DNA文库中，并从镜像DNA中准确读取了该文本信息，从而实现了镜像DNA信息存储。巴斯德的经典文献也成为了首段被存入镜像DNA的信息。

镜像DNA信息存储

研究者还利用环境水样进行了生物正交性实验，结果表明携带采样地点信息的镜像DNA在从清华园荷塘采集的水样中存放一年后仍能被有效扩增，且其携带的信息仍能被准确读取；而同样存放条件下的天然DNA则在一天后即被完全降解，造成信息丢失。该实验展示了镜像DNA在复杂自然环境中长时间储存信息的能力及广泛的适用性。

镜像DNA在环境水样中长时间储存信息

此外，研究者还进一步开发了基于镜像DNA的信息隐写技术：将加密信息的密钥写入镜像DNA并混入天然DNA文库，使用天然DNA扩增与测序技术仅能读取天然DNA中的错误密钥，导致解码错误信息；只有使用镜像DNA扩增与测序技术才能读取镜像DNA中的正确密钥并解码加密信息。基于镜像DNA的信息隐写技术可以有效提高DNA所携带信息的保密性，为镜像生物学系统在信息安全领域的应用提供了新的思路。

基于镜像DNA的信息隐写技术

清华大学生命学院、清华-北大生命科学联合中心博士生范楚珧、邓强为该论文共同第一作者，清华大学生命学院朱听教授为通讯作者。该研究获得了国家自然科学基金委、清华-北大生命科学联合中心、腾讯基金会、清华大学结构生物学高精尖创新中心和北京生物结构前沿研究中心的资助。

地学系张强课题组发文揭示我国PM2.5污染及其健康影响变化的主要驱动力

近日，清华大学地球系统科学系张强教授课题组通过系统解析2002-2017年间我国大气细颗粒物（PM2.5）污染及其健康影响的长期变化趋势及主要驱动因素，定量研究社会经济发展、能源环境政策、气象条件变化和人群脆弱性等四个方面共八项因素对PM2.5污染和死亡风险的影响。

当前我国大气PM2.5污染水平远超世界卫生组织推荐值，对人群健康造成严重威胁。PM2.5污染水平受诸多自然和人为因素的共同影响，厘清PM2.5污染变化的驱动因素是科学界和决策者共同关心的问题，对于解析污染来源成因和有效制订控制策略具有重要意义。气象条件是影响PM2.5污染的重要自然因素，气象条件的年际变化可能对PM2.5浓度的长期变化趋势产生不可忽视的影响。而在人为因素方面，经济增长导致化石能源消费增加，从而加剧PM2.5污染。政府组织实施的提升能源效率、优化能源结构、污染末端治理等一系列政策措施则会减少污染物排放，减轻PM2.5污染水平。除此之外，PM2.5污染造成的健康损失还受到人口老龄化程度、医疗条件等社会因素影响。

因此，PM2.5污染及其健康影响的长期变化是由上述一系列自然和人为复杂因素影响共同叠加的结果。过去已有研究对其中部分因素的贡献进行了定量分解，但对于全面厘清各类自然和人为复杂因素对PM2.5污染及其健康损失的影响需要构建自然科学和社会科学深度交叉耦合的技术方法，长期以来一直未能取得突破。

针对上述问题，张强课题组设计出一套大气科学、环境科学、经济学等多学科交叉的模型方法，通过耦合排放清单模型、指数分解方法、大气化学传输模型和健康效应模型，揭示了社会经济系统和大气环境系统的复杂非线性关联机制，首次定量分解了经济水平增长、污染末端治理、能源结构转型、经济结构优化、气象条件变化、人口总量增长、人口老龄化和医疗条件改善等八项主要因素对中国大气PM2.5污染和健康影响长期变化的贡献。

2002-2017年间中国PM2.5暴露的长期变化趋势及主要驱动因素

研究发现，2002-2017年间，我国PM2.5污染相关的过早死亡风险增长了23%。其中，经济快速增长导致的化石能源消费激增是致使死亡风险增加的主导因素之一，使得PM2.5相关死亡风险增加123万人，而污染末端治理政策的实施避免了87万人的死亡风险，抵消了经济增长导致死亡风险增量的70%左右。

能源结构转型和经济结构优化对空气污染改善也有显著贡献，合计避免了72万人的过早死亡风险。2012-2017年间，随着《大气污染防治行动计划》（“大气十条”）的实施，污染末端治理和能源结构转型措施力度显著加强，推动中国PM2.5污染相关死亡风险出现下降拐点。

此外，研究发现，2002-2017年间气象条件变化总体趋于不利，导致我国PM2.5污染相关死亡风险增加9万人。在人群脆弱性方面，PM2.5污染对老年人的健康影响更为严重，2002-2017年间人口总量增长和老龄化程度加剧合计使得PM2.5相关死亡风险增加109万人，而医疗条件的改善则避免了43万人的死亡风险。

2002-2017年间中国PM2.5相关死亡风险的长期变化趋势 及主要驱动因素

研究首次量化评估了我国PM2.5污染及健康影响历史长期变化的主要驱动因素，揭示了近年来污染治理和能源结构转型措施对推动PM2.5污染相关死亡风险下降的决定性作用。研究结果对于我国制订下一步大气污染防治政策、实现空气质量持续改善具有重要指导意义。

尽管近年来我国PM2.5浓度大幅下降，但距离世界卫生组织的指导标准仍有较大差距，且臭氧（O3）问题日渐突出，PM2.5和O3的协同控制迫在眉睫。与此同时，近年来我国人口老龄化的问题日益严重，人群对空气污染的脆弱性逐步增加。因此，未来需采取更为严格的清洁空气措施以保护群众的公共健康。

随着治理进程的深入，我国大气污染物减排已进入深水期，末端治理的红利难以持续，进一步减排的难度日益增大。研究发现，2012-2017年落实“大气十条”过程中实施的结构转型措施是推动PM2.5污染水平下降的重要因素。在碳达峰与碳中和重大战略目标背景下，未来应当以“减污降碳协同增效”为总抓手，加快推动从末端治理向源头治理转变，加大释放能源、产业、交通和用地结构调整的污染减排潜力，加速能源清洁低碳转型，推动空气质量长期持续改善。

7月26日，上述研究在《自然·地球科学》（Nature Geoscience）期刊在线发表，论文题为“2002-2017年中国大气细颗粒物污染及其健康影响变化的驱动力”（Drivers of PM2.5 air pollution deaths in China 2002-2017）。

清华大学环境学院助理研究员耿冠楠和清华大学地学系博士毕业生郑逸璇（现为生态环境部环境规划院助理研究员）为论文共同第一作者，地学系张强教授为论文通讯作者。研究得到国家自然科学基金委的支持。

航天航空学院李晓雁课题组揭示含不同多型体纳米孪晶金刚石的增韧和裂纹愈合机制

金刚石是人类目前已知的最坚硬的材料，由于其具有超高的硬度、优越的不可压缩性和耐磨性，因此在科学和工业领域有着广泛的应用。

但是，金刚石是一种脆性材料，其断裂韧性较差，严重影响了由金刚石制成的各类工具的使用寿命。最近的一些实验研究表明，在金刚石中引入纳米孪晶和非3C相的多型体结构，有助于同时提高金刚石的硬度和韧性，从而解决金刚石材料无法兼具超硬超韧的科学难题。但是，纳米孪晶和多型体结构如何有助于增韧，其背后的物理机制一直是未知的。

8月6日，清华大学航天航空学院李晓雁教授课题组在《物理评论快报》（Physical Review Letters）上在线发表了题为“含不同多型体纳米孪晶金刚石的增韧和裂纹愈合机制”(Toughening and crack healing mechanisms in nanotwinned diamond composites with various polytypes)的研究论文。通过大规模分子动力学方法，并结合断裂力学理论，李晓雁团队从原子尺度上揭示了含不同多型体纳米孪晶金刚石的增韧和裂纹愈合机制，为设计和制备强韧协同的新型超硬材料提供了重要的理论基础。

李晓雁团队首先建立了含有多种多型体结构和纳米孪晶的原子模型，然后采用大规模分子动力学方法模拟了裂纹在含不同多型体纳米孪晶金刚石中的扩展，研究了裂纹与纳米孪晶以及多型体之间的相互作用，并基于断裂力学理论定量计算了含不同多型体纳米孪晶金刚石的能量释放率（表征材料的断裂韧性），同时分析了纳米孪晶和不同多型体对于增韧的贡献。

大规模分子动力学模拟结果揭示了三种典型的增韧机制：孪晶界和多型体的相界能够有效地阻碍裂纹的扩展，导致裂尖前方非局域化的塑性变形；裂纹在孪晶区或多型体区域会发生偏折，形成之字形或蜿蜒的裂纹扩展路径；裂尖的高应力水平导致裂尖区域发生相变，形成无序的原子链团簇。

同时，分子动力学模拟结果展示了在卸载过程中，表面相对光滑的裂纹会发生逐渐愈合。这一裂纹愈合行为与卸载过程中裂纹表面的共价键重新形成有一定的关联，并且愈合的程度依赖于裂纹表面的光滑程度。这一裂纹愈合行为表明，相比于传统的金刚石，含不同多型体纳米孪晶金刚石具有更长的使用寿命。

裂纹在含多型体纳米孪晶金刚石中的扩展行为：A 含纳米孪晶，B 含纳米孪晶和多型体结构

近年来，李晓雁课题组主要从事新型微纳米结构材料的构筑设计、先进制备和力学行为研究，在相关领域取得了多项重要的研究成果。该论文第一作者为清华大学航院博士生曾永攀，论文的通讯作者为李晓雁教授。该论文得到了国家自然科学基金的大力支持。