​蛋白质结构域的组织网络演变

自COVID-19大流行开始以来，蛋白质一直在悄悄地影响着我们的生活。目前正在世界各国肆虐SARS-CoV-2病毒，它的蛋白质已经变异了几十次。实际上，自生命产生伊始，生物便一直被蛋白质所统治。在细胞水平上，几乎所有的反应都与蛋白质脱不了干系。

伊利诺伊大学（University of Illinois）的研究人员发布了一项研究成果，该成果描绘了38亿年来蛋白质领域——蛋白质分子亚单位「域」——的进化历史和相互关系。

该研究以「Evolution of networks of protein domain organization」为题，于2021年 6 月 8 日发布在nature子刊《Scientific Reports 》。

基因的生物功能通过它们编码的蛋白质或功能RNA分子表现出来。在进化过程中，当基因通过复制、突变、重组、融合和裂变等方式产生新基因时，蛋白质组成可能会发生改变，就会出现新功能。

蛋白「域」（蛋白或者蛋白残基上一个区域，该区域可以是功能区域，也可以是结构区域）是蛋白质的结构、功能和进化单位。它们结合形成多域蛋白质。这种分子组合学的进化史，研究人员已经通过系统基因组学方法进行了研究。

在该研究中，研究人员的主要工作是，构建「域组织网络」并探索它们的演变。该团队使用一个时间序列的网络，揭示了由古老的「p-loop」和「winged helix」域以及域组织的大规模「大爆炸」产生的两波古老的结构新颖性浪潮。

研究发现，域的进化招募是高度模块化、分层和持续的。域重排引发了非随机和无标度的网络结构。优先依附、随机性和模块性的比较分析显示了阴阳互补过渡和沿结构年表的双相模式。

值得注意的是，不断发展的网络突出了非核糖体肽合成途径的辅助因子支持结构的核心进化作用，这可能对遗传密码的早期发展至关重要。

一些高度模块化的结构域在双组分信号转导系统中具有双重反应调节，其 DNA 结合活性与环境变化反应的转录调节相关。有趣的是，不断发展的网络中的枢纽域共享 DNA 结合和编辑的历史作用，这是分子进化中的一种古老的蛋白质功能。我们的研究揭示了进化招募的历史源汇集模式，进一步加深了我们对蛋白质结构和功能的理解。

图示1：蛋白质结构域的组织的网络。（来源：论文）

该团队构建了一系列域组织网络，嵌入从数百个基因组中编码的数百万个蛋白质序列的序列和结构中获取的进化信息。目标是展现单域和多域蛋白如何共享域构成的历史，以及招募过程如何塑造蛋白质进化。首先从折叠结构和域组织的基因组普查中提取了一组域、超拉多曼和多域的"实体集"。

当代体系结构之间日益增长的相互作用受到蛋白质链中域组成和域排列的限制。这些不断发展的相互作用，被五个不同的定时网络生成操作标准所捕获。这些标准（如图示1B）由蛋白质中「域部分」的组成、成对出现、邻接和剪接定义，其中：

• 组成描述了分子整体的组成（组成部分）；
• 成对出现描述了两个成对出现的零件；
• 邻接是指它们的几何或空间排列(拓扑)；
• 拼接是指通过分解结构的连接和切除操作重新排列零件。

当蛋白质共享组成构成时，组成网络 (CX) 将域和超域连接到多域节点（以部分双峰方式）。当组分成对出现在蛋白质中时，成对网络 (PX) 将域连接到超域节点。当组件成对出现时，成对邻接网络 (PAX) 将域连接到超域节点。当域节点对存在于域拼接蛋白质中时，拼接成对网络 (SPX) 将域节点相互连接起来。最后，当域拼接蛋白中存在相邻对时，拼接成对邻接网络 (SPAX) 将域节点相互连接起来。

图示2：瀑布式布局中现存的 SPX 网络，描述了具有最大（第 100 个百分位数）网络连接性的拼接域的演变。（来源：论文）

值得注意的是，这些网络突出了 NRPS 通路的辅助因子支持结构的作用，这些结构是遗传密码早期进化的支柱。不断发展的域重排具有无标度网络结构、层次结构和模块化行为的多层进化情节。

在初始阶段，在架构多样化的风口浪尖上，新兴领域组织的模块化组件通过招聘的薄弱联系相关联。第二阶段是巨大而持久的，在蛋白质世界的「大爆炸」之后出现了大量模块，支持了生物多样性的开始。这种双相模式在「生物学」和「影响大小、二肽组成」和「蛋白质的循环介介灵活性」中很普遍，产生的原因可能是它们的内在紊乱。

图示3：幂律和随机行为的统计描述符。（来源：论文）

进化网络中的双相模式是生物史上「模块出现」不可或缺的一部分。研究人员认为应该进一步研究它们的结构和起源。