Science：中美科学家揭示耶尔森菌感染诱导宿主细胞焦亡机制

致病菌采用了多种策略来破坏宿主的先天免疫信号以促进其感染。以前的研究显示，耶尔森菌效应蛋白YopJ靶向并抑制TAK1（transforming growth factor-β–activated kinase 1, 转化生长因子-β活化激酶1）以阻止促炎性细胞因子的产生。为了反击，宿主细胞通过启动RIPK1（receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1, 受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1）依赖性的caspase-8引导的gasdermin D（GSDMD）裂解而触发细胞焦亡（pyroptosis）。然而，RIPK1-caspase-8-GSDMD轴在耶尔森菌感染期间如何被指导仍然是未知的。

在一项新的研究中，来自中国科学院、中国科学院大学、美国波士顿儿童医院和哈佛医学院的研究人员通过无偏见的CRISPR筛选发现了溶酶体膜驻留的Rag-Ragulator复合物在耶尔森菌感染触发的细胞焦亡中的关键和意外作用。相关研究结果发表在2021年6月25日的Science期刊上，论文标题为“The lysosomal Rag-Ragulator complex licenses RIPK1– and caspase-8–mediated pyroptosis by Yersinia”。

这些作者发现，Rag-Ragulator复合物成分的缺失使得宿主细胞不能应对耶尔森菌感染诱导的细胞焦亡，这表明Rag-Ragulator复合物在caspase-8介导的细胞焦亡中发挥着重要作用。

此外，他们发现，在感染致病性耶尔森菌或其模拟物（脂多糖加TAK1抑制剂）后，含有FADD-RIPK1-caspase-8的复合物通过Rag-Ragulator复合物被招募到溶酶体膜，这一过程取决于Rag GTP酶的活性和Rag-Ragulator的溶酶体结合，但不取决于Ragulator激活的mTORC1（mechanistic target of rapamycin complex 1）。

在TLR和TNFR连接时，Rag-Ragulator作为一个平台，激活FADD RIPK1 caspase-8复合物，以触发焦亡。

这项研究揭示了Rag-Ragulator在耶尔森氏菌感染期间由TAK1抑制诱导的细胞焦亡中的关键作用。Rag-Ragulator在caspase-8介导的细胞焦亡中的新作用证实了它作为监测环境线索的中心枢纽的关键功能，这不仅决定细胞是否增殖，也可以决定细胞是否存活。

此外，这项研究还揭示了溶酶体在细胞焦亡和先天免疫反应中的新作用。未来的研究将探索细胞焦亡的机制细节，以便操纵这一过程以获得治疗益处。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Zengzhang Zheng et al. The lysosomal Rag-Ragulator complex licenses RIPK1– and caspase-8–mediated pyroptosis by Yersinia. Science, 2021, doi:10.1126/science.abg0269.