首次发现：减少蛋白质合成错误，可以改善健康、延长寿命

撰文 | nagashi

我们经常听说DNA突变会导致癌症，这也被认为是衰老的潜在原因之一。然而，影响机体健康的蛋白质合成错误在很大程度上被忽视了，事实上在新蛋白质合成过程中引入的错误比在DNA复制过程中产生的突变更频繁。

2021年9月14日，英国伦敦大学学院癌症研究所的研究人员在 Cell Metabolism 上发表题为：Increased fidelity of protein synthesis extends lifespan 的研究论文。

该研究发现，减少蛋白质合成中自然发生的错误可以改善不同模型生物的健康和寿命，首次证明了蛋白质错误减少和寿命之间的直接联系。此外，研究人员还发现，一些被批准用于人类的、可以纠正蛋白质错误翻译的药物，也同样具有抗衰老特性。

蛋白质是生命活动的主要承担者。尽管蛋白质错误翻译是基因表达中最容易出错的一步，但一直以来，科学界对蛋白质翻译错误的研究和理解要比DNA突变少得多。

蛋白质错误翻译的频率大约在千分之一到百万分之一之间，这取决于生物体和密码子，但即使是按最低频率来算，也比DNA突变（亿分之一）要高出几个数量级。事实上，蛋白质平衡破坏正是衰老和年龄相关疾病发生的一个关键因素。

因此，在生物衰老的背景下，对蛋白质翻译错误的生物学影响有更好的理解是非常必要的。伦敦大学学院癌症研究所的 Ivana Bjedov 博士表示：“在这项研究中，我们关注的是蛋白质错误，我们尝试解释蛋白质错误的减少是否能改善健康，甚至延长寿命。”

研究团队调查了一种进化上的“超精确”突变，称为RPS23 K60R，它在嗜热古生菌的核糖体（细胞中负责蛋白质合成的细胞器）中发现，这是一种可以在极端高温下生存的单细胞生物。

核糖体上的RPS23 K60R突变可以让蛋白质翻译更为精确

利用基因组编辑技术，研究团队设计了一个多细胞动物核糖体，使其携带与嗜热古生菌相同的突变（单个氨基酸变化），并在简单的模型生物中复制了其对蛋白质合成的影响，即酵母、黑腹果蝇以及秀丽隐杆线虫。

Ivana Bjedov 博士说道：“我们假设，提高蛋白质合成的保真度可能是多细胞生物的抗衰老干预措施。因此，我们研究了直接改变核糖体解码中心的单一进化保守残基的生理后果，并首次在多种模式生物中检测了增加蛋白质合成保真度对衰老的影响。”

将RPS23 K60R突变引入酵母、果蝇以及线虫

研究人员发现，当引入了RPS23 K60R核糖体突变之后，酵母、黑腹果蝇以及秀丽隐杆线虫的蛋白质翻译更错误更少，因此它们变得更为耐热，寿命也更长。这也是第一次证明，改变核糖体解码中心的一个氨基酸可以减少蛋白质合成错误，并提高生物体的耐性和寿命。

携带RPS23 K60R突变的酵母、线虫和果蝇更健康、寿命更长

不仅如此，研究小组还发现，一些已经被批准用于人类的药物可以减少蛋白质的错误，例如，雷帕霉素，Torin1和曲美替尼。有趣的是，这些药物也被认为是抗衰老药物，它们会影响细胞感知营养的能力，因此当少量使用时，可以产生与限制热量摄入（一种已知的有利于长寿的治疗方法）相似的效果。

本研究的第一作者 Victoria Eugenia Martinez-Miguel 博士表示：“人们对衰老生物学的极大兴趣源于一种可能性，即通过药理学方法模拟长寿突变对机体生理学的影响，从而改善老年人的健康。”

多种抗衰老药物的作用机制在于可以减少蛋白质翻译错误

总而言之，这项研究发现，减少蛋白质翻译错误可以改善多种模式动物的健康和寿命。因此，我们可以通过药理学实现更高的翻译精度，以此治疗衰老和年龄相关疾病，尤其是那些由蛋白酶稳态恶化影响的神经退行性疾病。

本研究的模式图

该研究的共同通讯作者 Filipe Cabreiro 博士指出：“这是首个在多细胞动物中揭示蛋白质中更少的错误可以延长健康和寿命的研究。我们希望这项研究能够扩展到哺乳动物，这可能会指导改善老年人健康的治疗方法。”

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.08.017