久治不愈腰痛，磁共振没有突出间盘后缘白点，要警惕这病②

盘源性腰痛之二

腰腿痛不一定是腰椎间盘突出系列之四

本文根据现有文献综述了椎间盘源性下腰痛的病理生理，诊断和治疗。

病理生理:椎间盘是脊柱中两个相邻椎骨之间的主要关节。 每个椎间盘由三个不同的结构组成：一个内部胶状髓核，一个围绕髓核的外部纤维环以及两个覆盖椎体上下表面的软骨终板。

形成纤维环的细胞，特别是在外部区域，是成纤维细胞样的，并平行于胶原纤维排列，而在纤维环内的细胞则是软骨细胞样的。 髓核包含随机分布的胶原纤维和弹性组织的弹性纤维，这些弹性纤维包埋在高度水合的聚蛋白聚糖凝胶中。 软骨细胞样细胞合成II型胶原，蛋白聚糖和非胶原蛋白，形成髓核和软骨终板的基质。 成纤维样细胞合成纤维环的Ⅰ型和II型胶原。

蛋白聚糖由核心蛋白组成，从中辐射出含有硫酸角蛋白和硫酸软骨素的糖胺聚糖链。 多个蛋白聚糖连接至透明质酸链以形成聚蛋白聚糖。 聚蛋白聚糖通过II型胶原蛋白结合在一起，而II型胶原蛋白则通过IX型胶原蛋白交联。 聚蛋白聚糖是椎间盘中最常见的蛋白聚糖，约占髓核的70％和纤维环的25％。 聚蛋白聚糖提供高水平的电荷密度，从而产生高渗透压，以将水保留在髓核中。 年轻健康的椎间盘就像水床，髓核和内层纤维环的水含量高，使组织表现像液体一样。 只有最外层纤维环起到绷紧“皮肤”的作用，以限制髓核。

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椎间盘细胞通过产生和激活降解酶（包括基质金属蛋白酶（MMP）和“整合素与金属蛋白酶”（ADAMS））来合成其基质并分解现有的基质。 基质的降解使它可以被新合成的部分更新。 几种生长因子，例如骨形态发生蛋白2（BMP-2），骨形成蛋白7（也称为成骨蛋白1； OP-1），生长分化因子5（GDF-5），转化生长因子β （TGF-β），胰岛素样生长因子-1（IGF-1）等刺激基质生成。白介素-1（IL-1）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）通过增强基质分解代谢来抑制基质的合成。

如果基质不正常，将发生椎间盘退变。在分子水平上，变性将通过增加基质异常成分的产生，或增加基质降解介质（例如IL-1和TNF-α）和MMP的产生，以及降低金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）的水平。多种因素被认为与椎间盘退变有关。遗传易感性，机械负荷和营养因素被广泛认为是退变过程的重要因素。然而，这种复杂的相互作用的详细特征仍然难以捉摸。随着椎间盘退变，蛋白聚糖和水从髓核中净流失，导致轴向应力向外层纤维环的流体动力传递不良。椎间盘退变可能是由于合成代谢和分解代谢过程之间的不平衡或正常椎间盘中维持的稳态代谢损失造成的。

椎间盘退变通常在磁共振成像（MRI）T2加权图像中显示为信号强度的下降，即所谓的“黑”间盘。 MRI可以识别出退变的椎间盘和纤维环撕裂，但无法帮助区分病理性疼痛的椎间盘和生理性老化的椎间盘。 椎间盘退变是一个非常复杂的生物学过程。 先前关于椎间盘退变及其机制的观点主要是基于组织学和生化研究，使用的是从手术获得的人椎间盘突出标本，衰老和退变椎间盘动物模型标本。 但是，隐藏在痛性病理性椎间盘之下的主要病理学变化的确切分子机制仍然未知。

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随着腰椎融合术的发展和普及，可以获得更多的疼痛性病理性椎间盘标本，这对于研究疼痛性椎间盘退变的发病机理是有益的。 根据我们先前的组织学研究，我们发现疼痛性椎间盘的组成和结构与非疼痛性变性椎间盘的组成和结构不同。

具体而言，纤维环中的正常成纤维细胞被软骨样细胞替代。 纤维环的板层结构紊乱并断裂。 正常的高度水合的明胶样髓核，其基质显示出明显的纤维化，并且软骨样细胞被成纤维细胞完全取代，被纤维组织所替代。

髓核的组织学变化分为3种主要类型：明显的纤维化，血管浸润和炎性肉芽组织形成。 此外，我们发现疼痛性病理椎间盘的特征性变化是炎症性肉芽组织的形成，后环的撕裂处有广泛神经支配，以及一些生长因子的大量表达，如碱性成纤维细胞生长因子（bFGF） ，TGF-β1和结缔组织生长因子（CTGF）。 在无症状的变性1‘1椎间盘中未形成血管肉芽组织，仅表达了少数生长因子。 带有撕裂的无症状退变椎间盘并不疼痛，因为这些椎间盘尚未被神经支配。

血管仅存在于正常椎间盘的前后纵韧带和纤维环的最外层。 当损伤的修复从纤维环的边缘开始时，血管化的肉芽组织沿着撕裂深入疼痛的椎间盘内层纤维环和髓核。 由于内层纤维环和髓核内没有血管，由撕裂诱导的血管化肉芽组织不太可能起源于那里。 外层纤维环损伤的动物模型已经证明，纤维环的愈合可能会引发椎间盘的渐进性退化。 此外，已观察到纤维环损伤的整个愈合过程，包括炎症反应，肉芽组织形成和组织重建，这表明椎间盘实际上已被撕裂，并且有一个愈合过程正在进行中。

根据对损伤和修复的最新研究，生长因子被认为是调节和控制损伤修复的整个过程所必需的。 一些生长因子，例如bFGF，TGF-β和CTGF，可能在组织修复中起重要作用。 已经确定了在体外控制细胞增殖和分化的生长因子。 这些因素介导体内的细胞相互作用，不仅有助于发育，生长，再生和伤口愈合，还可能引起异常变化。生长因子通过它们各自的受体信号转导途径，促进成纤维细胞和血管内皮细胞等基质细胞的增殖和胶原合成，对伤口的调控和修复起着重要作用。

先前的研究表明，bFGF作为一种重要的有丝分裂原促进剂，可能直接作用于组织修复细胞（例如成纤维细胞）有丝分裂周期，从而导致G1期缩短，G2和M期延长，从而缩短了有丝分裂周期，并使细胞分裂和增生加速。

TGF-β作为一种多功能生长因子，不仅可以吸引炎性细胞和组织修复细胞在伤口区域聚集，还可以直接作用于成纤维细胞以刺激I型前胶原的合成，肉芽组织形成和组织的形成，修复后期的组织重塑。

Nagano等在椎间盘退变的动物模型中发现，bFGF是一种增殖刺激因子，能够以自分泌或旁分泌的方式促进软骨细胞的增殖，从而取代退化椎间盘中的正常纤维环细胞。 Tolonen等研究了bFGF和TGF-β在疼痛性退变椎间盘中的表达，发现生长因子在纤维环和髓核均强烈表达。 他们的研究表明，这些生长因子促进细胞重塑，并在椎间盘退变过程中形成级联反应。

椎间盘组织与其他组织不同，因为它们构成最大的无血管组织。 在其他组织中，损伤的愈合从内到外进行。 相反，椎间盘组织的愈合是从外到内的。 当纤维环被撕裂或受伤时，血管组织只能从纤维环外层向内层逐渐发展。 迁移到椎间盘中的内皮细胞构成新毛细血管的主要部分。 在各种生长因子的帮助下，迁移到无血管椎间盘组织中的内皮细胞分化，增殖并逐渐形成复杂的毛细血管网。

我们的研究提示，由于纤维环损伤刺激局部血管炎性反应，炎性区域中的巨噬细胞和肥大细胞等细胞会产生大量生长因子，例如bFGF，TGF-β1和CTGF。 正常椎间盘中的细胞与循环系统是隔离的。 这些增加的生长因子作用于椎间盘细胞，并通过信号转导促进了椎间盘细胞的去分化和增殖以及大规模的细胞外基质合成。 这可能是导致椎间盘纤维化和变性的主要原因。 疼痛性椎间盘中增殖细胞核抗原（PCNA）的强烈表达似乎证明了这一假设。 PCNA是非组蛋白的核蛋白，是DNA聚合酶δ的重要辅助蛋白。 它可以显着增加DNA聚合酶δ的活性，其表达水平被认为是细胞增殖活性的重要指标。

正常椎间盘被认为是仅有少量感觉和交感性血管周围神经纤维支配的器官。 在1980年代初期，Bogduk 阐明了纤维环外层的神经支配。 人体椎间盘的后部不仅由窦椎神经支配，椎间盘后外侧也从交通支或腹侧支获得直接支配。 灰交通支的小分支也提供了椎间盘的侧面神经支配。 观察到椎间盘前神经仅来自前纵韧带周围的交感神经丛。

支配椎间盘的感觉纤维主要是伤害感受性的，少量是感觉感受性的。 交感纤维被认为是支配血管舒缩运动，同时也有传递疼痛冲动的功能。神经节后传出纤维和交感神经传入纤维的紧密结合，反映出与某些肠道器官中观察到的相似模式，从而暗示腰痛是一种内脏疼痛。

在人类退变椎间盘以及椎间盘退变的动物模型中，受损椎间盘中的神经纤维数量增加。 此外，伤害感受性神经纤维会长入通常无神经支配的内层纤维环的区域，甚至会长入髓核。 除感觉神经纤维外，越来越多的证据表明交感神经传入纤维在退变椎间盘中也增加，并且在腰痛中起重要作用。

在某些情况下，通常对椎间盘伤害感受器无害的机械刺激会产生放大的反应，这种反应被称为“外周致敏”。 这可以解释为什么某些退化性光盘会感到疼痛，而另一些则不会。 越来越多的证据表明，疼痛性椎间盘中的这些疼痛受体通过交感神经传出纤维的活动而在外周被敏化，这些活动可能会响应缺血，压力变化或炎症刺激而引起疼痛冲动。

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