骨关节炎其治疗方法除手术祛除骨赘、滑膜、增生的骨质外，对于退行性的骨关节炎可以采取局部注射软骨保护剂、肾上皮质腺素、细胞毒药物，或服用抗炎止痛药、抗生素等对症治疗，但往往长期效果不佳、治疗周期较长。

中医中药在治疗OA方面积累了长期的临床经验，针对不同证型辨证施治往往达到理想的疗效。乌头类中药就是针对寒湿痹阻型骨关节炎常用的备选药物，其在临床应用广泛，疗效显著有很大的应用前景。

本文就通过综述乌头类中药应对OA的细胞、动物、临床研究，探究乌头类中药在治疗寒湿痹阻型OA的应用价值。

骨关节炎的中医认识

正虚于内，邪客犯之尤以风邪为侵犯人体卫外藩篱之首，或夹寒、夹湿、夹热，稽留空虚之膝府。内外相引，同气相求，或为周身游窜之行痹，或为血脉凝泣之痛痹，或为重滞困乏之着痹。

关于痹症的论述，《金匮要略》分散见于湿病、血痹、中风历节病中，所创乌头汤、麻黄加术汤、黄苗桂枝五物汤、桂枝芍药知母汤等有效方剂一直沿用至今。

痹之为病，舍于骨则体重而不举，凝于脉则窒塞而骤痛，并于筋则屈伸而不利，陷于肉则麻木而不仁，侵于皮则营卫失和而肤冷。

风邪易去，湿邪难除，尤以夹痰、夹热，黏腻胶着，不可骤汗而解，辨证选方用药时应注意当温之、清之、化之。寒气淫充于内，必以温阳而驱之。

同时又应着眼于表里之气，表气和畅则里气调达，三焦统治有权，气血津液运行无阻，是为表里气通，身和而无病。

然夹风之邪外侵，气郁于表，表气不通，里气不畅，三焦气血津液运行不利，或阻于皮下肌腠，发为身体烦疼，不能自转侧；或流滞于关节，骨节疼痛难忍，拘急难以屈伸。

寒湿痹阻证的主要病机为外部的寒湿邪气与体内的阳虚本质共同作用的结果。寒性凝滞，气机不通，不通则痛，这种多种疼痛的基本病因，《黄帝内经》便有“寒气胜者为痛痹”之说，故临床上以疼痛为主的痹证多有寒邪客居。

另外，寒王收引，“寒则气收”，当寒邪客于关节时，皮肤腠理收缩，汗孔闭塞，筋脉拘急，表现出关节不可屈伸，活动功能不良的症状。

寒为阴邪，易伤阳气，寒痹日久，会使机体阳气逐渐消耗，从而导致阳气虚弱。湿性重着，如果湿邪阻滞经络关节，则会出现关节重痛，浑身困重，体倦乏力等症状，《黄帝内经》便有“湿气胜者为着痹”之说。

另外，湿为阴邪，易伤阳气，病久损伤阳气导致阳气虚弱。机体的阳气虚弱可由寒湿邪气客居日久或本体阳虚所致。

阳气虚弱则无力对抗寒湿邪气，并且导致机体畏寒怕冷，又容易感受寒湿邪气，就这样，阳虚体质感受寒湿邪气，寒湿邪气加重阳虚体质，从而导致寒湿痹证。

乌头为仲景治疗寒湿历节的常用药物，且现代研究表明乌头类药物具有较强的抗炎作用和一定的毒性作用，但通过适当的加工炮制，往往收效甚速。

乌头的药用价值

通过网络药理学的方法筛选出乌头汤中的30种具有治疗作用的有效成分，包括槲皮素、丁子香萜、栀子醇，与骨关节炎相关的作用靶点31个。

结果表明，乌头汤主要通过调节肿瘤坏死因子信号通路、血管内皮生长因子信号通路、破骨细胞分化信号通路、核转录因子κB信号通路、Toll样受体信号通路等发挥治疗骨关节炎的作用。

因其具有极强毒性，临床上用药特别谨慎甚至受到限制，因此对其准确深入地研究有助于明确乌头治疗寒湿痹阻型OA的具体机制。

从细胞层面探讨乌头类中药对骨关节炎的影响

通过对乌头不同的煎煮时间，分析其毒理学、化学、药理学，结果显示，经煮2 h后，乌头的毒性消失，随着煎煮时间的增加，其有效成分中有毒生物碱含量减少，而无毒的生物碱含量增加。

体外研究中，含乌头的血清可显著促进大鼠软骨细胞增殖，增加合成代谢中的Ⅱ型胶原、蛋白聚糖，并降低分解代谢中MMP1、Adamts9的基因表达。

一项组织学观察研究表明，乌头汤可通过调控TLR4/NF-κB信号通路，抑制膝骨关节炎滑膜炎症反应，从而起到治疗膝骨关节炎作用。

从体内动物实验探讨乌头类中药对骨关节炎的影响

通过关节腔注射乌头注射液观察膝骨性关节炎软骨细胞中ADAMTS-4、ADAMTS-5表达的影响，结果显示，用药后发现软骨表面裂纹或缺损较少，骨赘形成也减少，通过降低膝关节软骨细胞中ADAMTS-4、ADAMTS-5的表达，起到保护兔膝关节软骨的作用，从而达到治疗KOA的目的。

用药组能明显下调关节软骨中Wnt2、β-catenin、MMP-13的表达，作用机制是通过抑制Wnt/β-catenin经典信号通路，减轻降解酶MMP-13对关节软骨的破坏，从而达到治疗KOA的目的。

通过体内体外试验证明了乌头汤可改善膝骨关节炎大鼠关节软骨的形态结构，并下调关节软骨、滑膜组织中与炎症相关调节因子iNOS、TNF-α含量表达，延缓膝骨关节炎大鼠软骨退变。

乌头汤还通过降低LPS诱导的软骨细胞中与炎症相关调节因子iNOS、TNF-α含量表达，发挥抗炎作用。

采用大鼠关节内单碘乙酸钠注射建立重度OA模型，每日口服附子2g/mL，7mL/kg，共28天，结果表明，附子在体内通过预防关节变性、降低骨密度和Mankin评分，在体外通过促进软骨细胞增殖和抑制MIA诱导的软骨细胞损伤，从而起到软骨保护作用。

另外，从附子中鉴定出23个化合物，其中大部分为附子生物碱的无毒衍生物，揭示了其巨大的抗OA潜力，因此提供了一种很有前途的中医药治疗OA的候选方案。

从临床研究中探讨乌头类中药对骨关节炎的影响

在临床中收集70例类风湿性关节炎患者，将其分为对照组34例、试验组36例，结果发现试验组在改善晨僵、握力、关节疼痛、20m步行时间等症状体征以及ESR、BPC等指标方面明显均优于对照组，差异有统计学意义。

收集门诊患者，将其分为乌头汤组 、川乌麻黄组、乌头汤去川乌麻黄组、甲氨蝶呤组，结果发现乌头汤原方组及其部分拆方组合能够改善临床症状。

明显降低血清中抗CCP抗体、RF、CRP水平，直接或间接抑制炎症反应的发生，从而诱导病情缓解，推测这可能与其发挥消炎镇痛作用有关。

乌头汤临床应用广泛，其具有温经散寒、除湿止痛之功，可用于寒湿历节、痹证之痛痹等引起的肢体关节疼痛、屈伸不利。痛点固定等症。

临床报道显示其在治疗类风湿性关节炎、膝骨关节炎、坐骨神经痛、肩关节炎周围炎、骨质增生等疾病中，乌头汤均具有良好疗效，相对西药有较大优势。同时， 通过炮制、配伍、减量等方式合理使用川乌，可避免不良反应，并增强疗效。

讨论

乌头汤治疗 OA 的立论依据：从中医角度，膝骨关节炎归属中医学“膝痹证” 范畴，其在病机多为气血、肝肾亏虚引起筋骨失养，外加风寒湿邪侵袭并痹阻经络。

困乏关节，以及外伤劳损加剧病变，致使痹证日久，邪气久羁，深经入骨，气血凝滞不行，经络通达受阻，引起关节活动不利、疼痛。

而乌头汤通过发挥镇痛、抗炎、改善微循环、抑制滑膜炎症、改善神经病变等作用，在临床上治疗 OA具有良效。究其原因，乌头汤以温阳祛湿、散寒止痛、补益气血、利达关节之功，切合膝骨关节炎的治疗病机。

可内外兼顾式治疗膝骨关节炎，进而发挥祛因通痹作用，方中君药为制川乌，《药性论》对其叙述为：“其味苦辛、大热”，故主奏温阳祛寒湿、行痹止痛之功，臣药麻黄性归辛温，可行宣散风寒、通利气机之效，君主臣佐，两药配合，可加强祛风散寒、除湿行痹作用；方中黄芪可补益气血、实卫肌表，同时又可兼解君臣两药之辛热过盛之功。

炙甘草，性偏温，可散表寒、补中益气，同时还具调和药性，解川乌之毒，正如孙思邈《千金方》论云：“甘草解百药毒，如汤沃雪”鉴于对乌头汤药理药效的深入研究，乌头汤在临床中广泛应用于治疗膝骨性关节炎。

而目前关于乌头汤治疗 OA 的前瞻性研究较少，且多为临床疗效观察的回顾性总结，此外相关的临床研究，缺乏大样本、多中心、随机双盲的对照试验，进而使乌头汤在临床治疗 OA 缺乏充足的循证医学依据。

其次，在基础研究上，乌头汤干预 OA 的系列研究较少且研究水平较为局限，此外，在研究方法上，应积极开展多层次、多学科交叉式的研究。

同时充分利用体内体外实验进行科学验证，并结合当前科研热点，积极探究乌头汤干预 OA 更深层次的相关调控机制，以期为乌头汤治疗 OA 的发病机制提供更为科学、有效、直接的依据。

骨关节炎人群发病率为8.1 %，老年患者高于50 %，随着人口老龄化，OA发病率呈上升趋势，其病因还未十分明确，主要与年龄、肥胖、创伤、遗传及炎症等原因有关。

骨关节炎，在关节运动过程中引起慢性疼痛，其特点是关节软骨的不可逆和进行性破坏。其病因复杂，涉及机械损伤、炎症反应、细胞代谢、软骨细胞衰老及凋亡等多种因素。

在骨关节炎的发病过程中，软骨结构的完整性遭到破坏，从而使软骨对外界刺激敏感性增高，进而软骨表面被侵蚀导致裂隙增加，为修复损伤，肥大的软骨细胞开始增生。

在此过程中产生的分解产物及促炎性介质则刺激邻近滑膜增生和炎症反应，由于关节软骨自身修复能力受限制，合成与分解平衡被打破，关节软骨结构发生改变，导致骨关炎进行性加重。

基质金属蛋白酶，其通过降解软骨基质中的蛋白聚糖和Ⅱ型胶原，降低关节腔内滑液的保护作用，进而增加关节之间的磨损，导致关节细胞的退变及炎症反应。

近年来研究发现，关节软骨中MMPs增加是造成软骨基质分解而引起关节软骨退变的重要原因。MMP-13可诱导软骨分解，造成胶原纤维变薄，形成更易分解胶原的环境，使紧密连著的胶原排列松散，同时引起软骨基质肿胀，加速软骨变性，从而导致OA病变。

其中MMP-13是由软骨细胞产生的，分解软骨的主要胶原酶，可分解蛋白聚糖、骨连接蛋白及Ⅱ、Ⅳ型胶原等，研究发现MMP-13在血清中的含量及基因表达与OA的严重程度密切相关，被认为是OA发病中最为关键的蛋白酶。

OA发病中，细胞因子可经胞外损伤环境诱导后，刺激软骨细胞产生MMPs、一氧化氮核酶、环氧合酶，导致细胞合成与分解代谢失衡，进而产生一氧化氮和前列腺素E2等物质，促使OA发生与发展。

其中IL-1β在OA发病中起相当关键的作用，是导致并加剧OA的核心炎症因子，研究表明，IL-1β与受体结合后可诱导MMPs分解关节软骨，减少蛋白多糖和胶原合成，同时诱导软骨及滑膜细胞产生IL-6、IL-10、NO和PGE2等炎症介质，进一步导致软骨细胞破坏。

与IL-1β相似，TNF-α同样具有极强的促炎性作用，研究显示，TNF-α可通过与IL-1β相同的NF-κB信号传导通路，诱导MMP-13、ADAMTS-7合成而降解软骨，同时介导PGE2等炎症介质的生成和释放，导致软骨破坏，阻碍软骨修复。

由相同的信号通路协同TNF-α刺激软骨细胞合成MMPs、PGE2、NO以及诱导IL-1β的产生，进而诱导MMP-3、MMP-13的表达，加速软骨基质降解，推动疾病进展。

通过抑制这些促炎因子及MMPs，有望阻止炎症反应进展，减缓软骨退化，从骨关节炎的机理上治疗这一复杂的疾病。

在本次的课题研究中，以SW1353为骨关节炎软骨细胞模型，通过构建IL-1β骨关节炎退变模型，来探究骨关节炎软骨细胞退变过程中MMP-13、iNOS、TNF-α、IL-6、IL-10相关的分解代谢反应、氧化应激反应、炎症反应相关的分子标志物，进一步探究多根乌头碱对炎症反应信号通路NF-κB的影响。

结果表明多根乌头碱能够下调NF-κB信号通路上p65结合位点的表达，抑制由IL-1β诱导所产生的MMP-13、iNOS、TNF-α、IL-6、IL-10表达。