耶鲁研究人员发现导致乌干达新生儿大面积死亡和疾病的新细菌菌株

2007 年，耶鲁大学儿科神经外科医生史蒂文-希夫博士到乌干达 CURE 儿童医院探望他的同事本杰明-沃夫博士。医院里的景象让他目瞪口呆：每天都有来自全国各地的母亲抱着头颅肥大的婴儿前来就医，她们迫切希望找到治疗方法。

这些母亲都讲述了一个相似的故事：她们的孩子出生时并无并发症，但在出生后的几周内，却感染了严重的传染病。康复后，在随后的几周到几个月里，他们的头开始以惊人的速度增长。这些母亲并不知道，她们的孩子患上了感染后脑积水。

脑积水是一种严重的神经系统疾病，是由于脑室深处的脑脊液异常积聚造成的。过量的脑脊液会导致脑室扩张，对大脑组织造成有害的压力。这种疾病可能是先天性的，也可能是在脑部感染或出血后出现。

目前还没有已知的治疗方法，需要缓解脑部压力是全世界婴儿神经外科手术最常见的适应症。东非已成为小儿脑积水的温床，其原因神秘莫测，仅乌干达估计每年就有 4000 例新病例。

由于无法方便地获得先进的医疗服务，婴儿常常夭折，即使是那些在疾病早期被送往CURE儿童医院的婴儿，也会因为感染造成的损害而难以康复。希夫被他所看到的巨大痛苦所震撼。"作为一名医生、科学家和一位父亲，我对发展中国家新生儿感染的不了解感到震惊。我担心的一个原因是，在那里死去的新生儿没有政治发言权，"他后来在国会非洲、全球健康和人权小组委员会面前作证时说。

2023 年 6 月 14 日，经过 16 年对答案的不懈追求，研究小组在《柳叶刀-微生物》（The Lancet Microbe）杂志上发表了一篇具有里程碑意义的论文，详细介绍了三项相关研究的结果，最终确定噻氨基溶血性巴氏杆菌是造成乌干达感染后脑积水的罪魁祸首。

哈佛医学院儿科助理教授、该论文的共同第一作者莎拉-莫顿（Sarah Morton）博士说："这些结果是数十年合作的结晶，为测试针对性诊断和治疗Paenibacillus感染的影响提供了一条清晰的前进道路。"

新领域

在发达国家，新生儿感染和感染后脑积水的病因往往众所周知，而且与其他脑积水病因相比并不常见，但数以千计的乌干达脑积水婴儿的感染病原体多年来一直困扰着研究人员。传统的培养方法无法培养出这种细菌，因此无法对其进行鉴定和定性。由于乌干达的电网问题，要将样本深冻并储存在治疗地点以备日后分析往往具有挑战性。此外，抽取足够的婴儿血液来进行可靠的细菌分析并不容易。

虽然可以使用先进的基因测序方法来识别在培养过程中无法生长的细菌，但这些技术在乌干达既昂贵又不易获得。这一系列挑战使得乌干达婴儿感染后脑积水的病因变得十分棘手。但希夫决心解决这个难题，他相信这是一个可以解决的问题。

经过九年小规模的失败努力后，他们获得了几项美国国立卫生研究院院长奖，以扩大他们的努力。席夫说："美国国立卫生研究院院长的高风险高回报项目让我们承担了风险，如果不是他们给了我们这个机会，我们永远不可能把团队聚集在一起，并正确地破解这个谜团。"

到 2020 年，希夫的团队集合了哥伦比亚大学和宾夕法尼亚州立大学的研究人员，通过基因组测序发现，一种以前被认为在脑脊液中无害的生物--硫氨基溶解巴氏杆菌--正在乌干达脑积水婴儿的大脑中游动。研究人员偶然发现了一种成功培育其中一些菌株的方法--用血液培养瓶来培养脑脊液。这让他们发现，这种生物对用于治疗患病婴儿的一线抗生素具有抗药性。他们还发现，这些非洲菌株感染了一种致命性很强的毒素。2020 年，他们在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上发表了这些测序和培养结果。

在接下来的三年里，研究小组开始探索这种细菌的来源，以及它是否真的是感染后脑积水的根本原因，或者它是否是几周或几个月后出现在脑积水婴儿身上的一种感染，而不是脑积水本身的原因。

由于许多新生儿感染是由母亲传染的，他们对来自不同地区的 100 名乌干达产妇进行了母体试验，但没有发现任何证据表明母亲携带或将巴氏杆菌传染给了婴儿。随后，他们又对来自乌干达不同地区的 800 名患有严重感染--败血症--的新生儿进行了检查。在这些病例中，他们确实发现了巴氏杆菌--约占病例总数的 6%。在败血症感染后存活下来的新生儿中，许多人在感染后出现了脑积水。

在 400 例婴儿脑积水病例中，44% 的感染后病例通过 PCR 确认感染了巴氏拟杆菌。当研究小组对感染后出现脑积水的败血症新生儿样本进行 PCR 检测时，发现了导致新生儿感染的相同细菌，并且在治疗后，当他们在数周或数月后因脑积水导致头部增大而再次接受治疗时，仍然存在相同的细菌。

因此，发表在《柳叶刀微生物》和《临床传染病》杂志上的论文最终确定，Paenibacillus 感染不仅是导致婴儿广泛性脑积水的疾病，也是导致新生儿死亡的疾病。

宾夕法尼亚州立大学儿科和传染病学助理教授、医学博士杰西卡-埃里克森（Jessica Ericson）是发表在《临床传染病》杂志上论文的第一作者，他说："我们的研究结果表明，Paenibacillus 是一种未被充分认识的新生儿感染病因，这一点非常重要，因为常用于治疗新生儿败血症的抗生素往往对 Paenibacillus 感染无效。"

《柳叶刀微生物》论文的共同第一作者、博士后研究员 Christine Hehnly 博士说："我们首次描述了从新生儿期感染到婴儿感染后脑积水的发展过程，使我们能够指导关键的诊断和干预措施，防止感染后脑积水带来的破坏性脑损伤。"

从发现到治疗

研究小组现在确信，在乌干达，每年数以千计的感染后脑积水病例都是由Paenibacillus细菌引起的。他们还发现，这种病原体对潮湿的地方情有独钟--病例集中在尼罗河源头维多利亚湖北岸的沼泽地区，以及尼罗河流经的基奥加湖南北两岸。病例也与雨季直接相关，这与巴氏杆菌的环境来源一致。

在资源有限的环境中，医生无法使用基因测序和 PCR 进行诊断，为了克服这些限制，希夫和合作者正在利用地理定位和每日卫星降雨量测量结果，根据新生儿感染的时间和地点，更好地预测他们是否可能感染了巴氏杆菌。他的团队正与乌干达当地医院合作，为这些病人制定强有力的治疗方案。

目前，希夫正集中精力通过实地考察揭示农村环境中这种细菌的潜伏地点，并了解可能导致这种细菌高感染率的新生儿护理文化习俗。"在我们学到了这么多知识之后，我们最不想做的事情就是在婴儿感染了这些毒性极强的细菌之后再试图对他们进行治疗。如果我们能弄清这种细菌是如何进入婴儿体内的，那么我们就可以制定公共卫生政策来预防这些感染"，希夫说。

在破解了一个看似棘手的问题之后，希夫和他的同事们已经将技术和目光投向了其他问题。 他们正在研究越南、肯尼亚和美国的类似感染病例，并探讨在医疗点开发廉价测序系统的可能性，以确认感染病原体，并为病人量身定制治疗方案。

"这就是医生做研究的原因，"希夫说。"如果我们真的很幸运，我们可以从一次治疗一个人发展到治疗大量的人。我很高兴，经过这么多年的努力，我们发现了一种新的疾病过程，我也很感谢医生、科学家和患者家属，是他们的共同努力让我们走到了今天。面临死亡风险的新生儿是一种通用货币，它将众多为解决这一问题而共同努力的人们紧密联系在一起"。