上海科学家发现快速抗抑郁药物可能的靶点，有望开发副作用更低的药物

全球范围内抑郁症患者大约有3.5亿人，2019年在美国获批上市的快速抗抑郁药物艾司氯胺酮可以在2-3个小时内缓解抑郁症状，并被授予两项突破性疗法认定，即治疗难治性抑郁症和即将发生自杀风险的重度抑郁症。但该药有致幻、成瘾等副作用，属于管制药物。如何基于艾司氯胺酮的机制开发副作用更小的快速抗抑郁药物，是这一领域关注的焦点问题。然而，艾司氯胺酮是被偶然发现的，人们尚不清楚其作用的靶点是什么。

近日，中国科学院生物与化学交叉研究中心（中国科学院上海有机化学研究所）陈椰林课题组研究发现了艾司氯胺酮直接作用的靶点，且其副作用并非基于这一靶点，为开发更低副作用的快速抗抑郁药物提供了可能。相关研究于9月14日在线发表于《自然·神经科学》。

药物起作用一般是通过影响生物大分子的活性来实现的，这些目标生物大分子就是药物作用靶点，药物开发领域的原创性发现主要来自对靶点和相关机制的确认。

目前市场上以百忧解为代表的抗抑郁药物需连续服用数周才能产生抗抑郁效果，且对约三分之一的病人无效，长期服药引起的副作用比较严重。

艾司氯胺酮过去在医学临床上一般作为麻醉剂使用。20世纪90年代末，一次临床试验，意外发现亚麻醉剂量的氯胺酮在数小时内就能显著改善患者的情绪低落，甚至减弱患者的自杀意念，尤其对难治性抑郁症疗效显著，是抗抑郁领域近几十年来最重要的发现。

然而，艾司氯胺酮虽然具有很好的快速抗抑郁活性，但因其严重的副作用，导致该药的推广难度较大，受益人群较小。目前迫切需要找到艾司氯胺酮的作用机制和靶点，据此开发更加安全有效的快速抗抑郁药物。

一般认为NMDA型谷氨酸受体是艾司氯胺酮抗抑郁作用的直接靶点，尤其是GluN2B亚型的NMDA受体被广泛认为是艾司氯胺酮的直接作用靶点。然而，多个靶向GluN2B的选择性抑制剂在临床开发中均未获得理想的结果。

据陈椰林研究员介绍，此前的机制研究主要基于药理学手段，很难排除药物脱靶的效果，对于靶点本身的研究也有限。基于这些问题，陈椰林课题组主要使用遗传学手段对艾司氯胺酮的可能靶点进行了解析。遗传学手段的成本和耗时虽然远远大于药理学手段，但却可以得出更加明确的结论，不必担心药物可能带来的脱靶效果。

经过8年的努力，陈椰林课题组发现另外一种NMDA受体亚型，即原来不被广泛关注的GluN2A亚型可能才是艾司氯胺酮抗抑郁的作用靶点。此外，他们还发现艾司氯胺酮的致幻效果并不依赖于GluN2A。

基于该理论，陈椰林课题组与朱继东课题组合作开发了一系列的快速抗抑郁药物，日前在临床前的研究中发现，这些药物的副作用远小于艾司氯胺酮。相关药物有望明年进入临床试验。

题图来源：图虫 图片编辑：苏唯

来源：作者：黄海华