先声药业、上海药物所等最新研究：先诺特韦提供有效对抗冠状病毒的小分子疗法

图说：抗新冠病毒感染口服新药——先诺欣 来源/采访对象提供（下同）

病毒蛋白酶是抗病毒药物研发的重要靶标。在新冠病毒出现之前，已有数十个HCV、HIV蛋白酶抑制剂先后获批上市，用于病毒感染治疗。因此，寻找新冠病毒3CL蛋白酶小分子抑制剂是抗新冠病毒药物研发的一个重要途径。

近日，具有自主知识产权的国产口服小分子抗新冠病毒药物先诺欣活性成分先诺特韦的发现过程及其临床前研究结果首次在线发表于全球权威科学期刊《自然-通讯》（Nature Communications）。

研究结果显示，先诺特韦对3CL蛋白酶具有强抑制活性，可广谱抑制不同新冠病毒的变异株，联合利托那韦可有效抑制德尔塔毒株感染的转基因小鼠肺部和脑部病毒复制，在大鼠和猴体内表现出良好的药代动力学和安全性，体内外安全性评价试验中未发现遗传学毒性。

图说：先诺特韦的理性设计与优化过程

对不同新冠病毒变异株均有效

新冠疫情初期，研究团队发现已上市可口服HCV蛋白酶抑制剂“博赛泼维”能够抑制新冠病毒3CL蛋白酶活性，于是根据它与新冠病毒3CL蛋白酶的复合物晶体结构，对相关基团系统开展了药物设计与优化工作。

最终发现先诺特韦具有显著的3CL蛋白酶抑制活性，并且可以强效抑制新冠病毒WIV04、德尔塔及奥密克戎毒株在细胞中的复制。

研究结果还显示，由于3CL蛋白酶在冠状病毒尤其是新冠病毒中高度保守，先诺特韦对目前已知的多个新冠病毒变异株的3CL蛋白酶，保持相同水平的抑制活性，提示其对新冠病毒的不同突变株具有广谱的抗病毒活性。

此外，先诺特韦对SARS-CoV和MERS-CoV等其他6种可感染人体的冠状病毒3CL蛋白酶也有强抑制活性，提示其具有作为广谱抗冠状病毒药物使用的潜力。

图说：先诺特韦的小鼠体内药效评价

显著减轻病毒感染引起的肺部损伤

研究表明，口服先诺特韦（200 mg/kg，BID）和利托那韦（50 mg/kg，BID）可有效抑制德尔塔毒株感染的转基因小鼠肺部和脑部的病毒复制，显著减轻病毒感染引起的肺部损伤，在损伤保护方面显著优于辉瑞的奈玛特韦

值得一提的是，先诺特韦具有较好的血脑屏障穿透能力，在小鼠脑部可维持超过24小时的有效暴露。在更低的给药剂量下（50 mg/kg）即可完全清除小鼠脑部病毒。已有大量研究表明，新冠病毒会造成海马体损伤，引起味觉、嗅觉障碍等中枢神经症状。研究显示，先诺特韦具有清除脑部病毒的优势，提示其可在人体实现更好的脑损伤保护作用。

此外，先诺特韦的安全性也得到良好验证。研究结果表明，先诺特韦对6种人体蛋白酶、413种激酶、7个CYP酶及47个药品不良反应潜在靶点等均具有很好的选择性；体内外安全性评价试验中，未发现遗传学毒性。

值得一提的是，这是第一次将含有二硫戊烷螺环取代的脯氨酸基团（即P2基团）用于蛋白酶抑制剂的研发，且该基团在上市药物中罕见，因此先诺特韦的研发为该结构片段用于新药创制提供了一个成功范例。

覆盖逾2500家医疗机构

先诺特韦的发现过程突显了以结构为基础开发病毒蛋白酶抑制剂的可行性，提供了一种有效对抗人类冠状病毒的小分子疗法。本次先诺特韦临床前研究结果在《自然-通讯》的发表，体现出学术界对中国新冠药物研发的关注，以及对先诺特韦与利托那韦联用的安全性及有效性的高度认可。

先诺欣（先诺特韦片/利托那韦片组合包装）是由先声药业与中国科学院上海药物所、武汉病毒研究所联合研发的国家1类创新药。今年1月29日，先诺特韦片/利托那韦片组合包装（商品名称：先诺欣）获得国家药监局附条件批准上市，用于轻中度成年患者新冠病毒感染的治疗，成为国内首款上市的口服3CL蛋白酶抑制剂。目前，先诺欣已覆盖全国32个省、306个市及超2500家医疗机构。

据悉，该研究工作得到了上海药物所药物安全评价研究中心和药物代谢研究中心、上海同步辐射光源的支持。

新民晚报记者 郜阳