同归于尽！揭秘生命体的“英雄主义”

文 ｜ 《中国科学报》 记者 韩扬眉

生命体内存在一种“英雄主义”：细菌在杀死入侵病毒的那一刻“壮烈牺牲”，与其“同归于尽”，以完成保护生命体的重任。但这一过程的实现机制，一直是困扰科学家的谜题。近日，揭晓这一谜题的重要科研成果在《自然》刊发。

中国科学院物理研究所副主任工程师丁玮团队、特聘研究员朱洪涛团队与中国医学科学院北京协和医学院病原生物研究所特聘教授崔胜团队合作，成功解析与原核短Argonaute（Ago）系统相关的高分辨率三维蛋白结构，彻底揭示了原核短Ago系统在病毒入侵前后所发生的结构变化，从而揭示了这种“英雄主义”的功能机制。

丁玮告诉《中国科学报》，Ago蛋白是一种能够接受外源核酸诱导并行使防御机制对抗入侵者的功能载体，同时也是单细胞原核生物应对病毒入侵的终极武器。Ago蛋白在细菌健康的情况下，会以个体的形式在细菌体内游弋，当检测到病毒入侵时，则会迅速组合成功能单位，进而迅速分解细菌体内的辅酶I（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）。辅酶I是负责传递氢离子的辅酶，参与细菌体内糖酵解、呼吸链等生命活动。它的大量消耗意味着被病毒感染的细菌会迅速走向死亡。

为了揭秘Ago蛋白消灭病毒的“惨烈”过程，研究团队通过海量的实验与计算，利用高分辨冷冻电镜技术与自主研发的自动化结构解析策略，在数百万计的冷冻电镜蛋白质颗粒中，高效筛选并重构了5个与原核短Ago系统相关的高分辨率三维蛋白结构。他们以此结构为基础结合体外功能实验发现，当病毒入侵时，原核短Ago系统功能单元单体会从入侵基因的转录组中获得引导核糖核酸片段。该片段会与原核短Ago系统结合，并进一步通过碱基配对识别与引导核糖核酸序列互补的目标脱氧核糖核酸。

“4个单体首先通过两两结合，形成两个二聚体，再抱团成一个四聚体的小团体，就形成了一个完整的功能单元。二聚体的抱团方式就像军训时新兵的脑袋同时向右看齐，而两个二聚体则类似于以头顶对头顶的形式组合在一起。”丁玮说，四聚体形式的组装体是细菌的终极武器，起到降解辅酶I的作用。而细菌体内辅酶I的快速耗尽，将导致细菌死亡，也就达到了与病毒同归于尽的目的，阻止了入侵病毒的进一步扩增。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-023-06665-6