《自然》：找到新型独特抗癌因子！IFNε或成卵巢癌新解

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卵巢癌是一种高异质性肿瘤，具有多种不同亚型，其中最常见的是高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）。卵巢癌缺乏有效的筛查手段，早期症状不明确，患者表现为广泛的腹膜沉积和恶性腹水。卵巢癌易发生化疗耐药，PARP抑制剂的出现一定程度上提升了预后，但这仅对部分基因型患者有效，卵巢癌的治疗需求还远未满足。

近期，《自然》杂志发表了一项新研究成果，哈德森医学研究所科研团队发现，一种独特的1型干扰素IFNε或可成为有效的潜在卵巢癌疗法。研究者在多种临床前模型中确认了IFNε的抗肿瘤活性和背后机制，IFNε能够激活抗肿瘤T细胞和NK细胞，并阻止髓源性抑制细胞和调节性T细胞的积累和活化。

论文题图

IFNε是1型IFN抗肿瘤细胞因子的成员，仅在女性生殖道（FRT）上皮中表达。IFNε结合受体IFNAR1和IFNAR2激活JAK-STAT通路，它的独特性在于具有直接的抗微生物作用，且可以通过调节局部黏膜免疫反应来形成对衣原体感染的保护。与之相对，IFNα和IFNβ等传统1型IFN的作用机制更多在于调节T细胞。

实际上，IFNε在组成、上皮表达、激素调控、缺乏模式识别受体通路等多个方面和传统IFN存在区别。

为了确认IFNε是否在卵巢癌发生中有作用，研究者将目光转向了HGSOC和它的起源细胞，输卵管（FT）的分泌上皮细胞（SEC）。

免疫组化染色显示，健康女性的所有FT上皮细胞中均表达IFNε，与此相对的没有其他IFN被检测到，说明了IFNε上皮表达的独特性。这在小鼠中也是一致的。

IFNε在FT上皮细胞中表达

而在低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）和HGSOC中，IFNε表达均被抑制。根据澳大利亚卵巢癌研究队列的数据，在83名患者中，10%完全无法检测到IFNε表达，24%表达降低了99%，56%表达降低超过90%。这个观察在新加坡癌症科学研究所的卵巢癌数据库中得到了印证。

此外，绝经后妇女IFNε表达水平很低，她们是卵巢癌的高风险人群。

这些数据暗示，IFNε可能具有抑制肿瘤发生的作用。

研究者建立了原位卵巢癌临床前模型，给小鼠注射ID8肿瘤细胞后，可在FT附近形成“原发瘤”，并转移到腹膜腔、形成出血性腹水，继发性肿瘤沉积在横膈膜、腹膜壁和肠系膜上，表现与HGSOC类似。

与野生型小鼠相比，Ifne^-/-小鼠的肿瘤扩散和腹腔转移显著增加，某些腹膜免疫细胞群的总数也有所上升。显然，IFNε是一种内源性的肿瘤抑制因子。

IFNε具有显著的内源性肿瘤抑制因子特征

给原位ID8模型注射重组小鼠IFNε也能够显著抑制腹膜转移瘤的生长，且效果呈剂量依赖性。

在转移模型中，通过腹膜腔、肠系膜和隔膜的转移数量以及恶性腹水的体积来评估肿瘤负荷，也可见IFNε的显著肿瘤抑制效果。

在以上实验中，IFNε均表现出了比IFNβ更有效的抗肿瘤效果。

IFNε显著抑制了肿瘤转移

免疫表型分析显示，荷瘤小鼠腹腔白细胞总数增加，主要是CD8⁺和CD4⁺T淋巴细胞、NK细胞、单核细胞、中性粒细胞和髓源性抑制细胞（MDSC）。IFNε治疗小鼠中，腹腔免疫细胞表现出了显著的激活，CD4⁺和CD8⁺T细胞CD69表达显著增加，CD4⁺T细胞PD-1表达增加。

从IFNε治疗小鼠体内回收的腹膜渗出细胞（PEC）与ID8共孵育，癌细胞溶解增加，细胞毒性CD8⁺T细胞和NK细胞的脱颗粒表面标志物CD107a表达增加。

另一方面，IFNε也具有直接的肿瘤抑制作用。IFNε能够剂量依赖地诱导ID8细胞凋亡，可广泛调节与细胞周期、增殖、存活和凋亡有关的基因。转录组学分析结果显示，IFNε作用与IFNβ其实类似，但效用更强。

IFNε诱导基因与IFNβ类似

接下来研究者测试在IFNε在病人来源肿瘤异种移植（PDX）模型中的效果，PDX183和PDX111分别为对标准治疗敏感和难治的两个肿瘤细胞株。

PDX111模型中，IFNε治疗相较PBS对照，小鼠腹膜腔肿瘤沉积个数从平均17.8±19.8减少到3.1±4.4，抑制效率达82%。

不过，PDX183对IFNε的抗肿瘤效果表现出了一定的耐药性。PDX138具有高干扰素刺激基因（ISG）表达，这一般与IFN耐药有关。

研究者向ID8模型中引入了Trp53^-/-和Brca2^-/-，使其更接近人类肿瘤。实验结果显示，IFNε表现出了剂量依赖的肿瘤抑制，说明这两种常见致癌基因突变并不影响肿瘤对IFNε的反应。

从以上研究结果可以看出，IFNε具有一定的治疗卵巢癌的潜力，而且考虑到它对免疫检查点表达的调节，或许还具有与免疫治疗联用的潜力。IFNε表现出了良好抗转移作用使其成为卵巢癌维持治疗的优选，尤其是在减积手术后的辅助治疗中，能够给患者带来有意义的生存改善。

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参考资料：

[1]Marks, Z.R.C., Campbell, N.K., Mangan, N.E. et al. Interferon-ε is a tumour suppressor and restricts ovarian cancer. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06421-w

本文作者丨代丝雨