《细胞》重磅：癌细胞，你躲不住了！华人科学家首次在癌细胞中发现抗原呈递蛋白MHC-I的负调控因子，有望诞生新免疫疗法丨科学大发现

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免疫细胞和癌细胞之间的“猫鼠大战”，很多时候都以癌细胞的胜利而告终。

其中一个重要原因，是癌细胞通过清除表面呈递抗原的MHC-I，隐藏了自己的身份，导致免疫细胞认不出迎面走来的癌细胞。这也是炙手可热的免疫治疗拿很多癌症没办法的重要原因之一。

今天，由纽约大学格罗斯曼医学院王俊和Iannis Aifantis领衔的研究团队，在顶级期刊《细胞》上发表重磅研究成果[1]，报道了癌细胞表面MHC-I的首个负调控机制，有望催生新的免疫治疗方案。

具体来说，他们发现在急性髓系白血病（AML）和一些实体肿瘤的癌细胞中，膜蛋白SUSD6和TMEM127会与MHC-I结合，并招募E3泛素连接酶WWP2泛素化MHC-I，促进MHC-I的降解，进而赋予癌细胞对免疫细胞隐身的功能。

好消息是，抑制SUSD6/TMEM127/WWP2这个免疫抑制轴，就可以促进癌细胞MHC-I的抗原呈递，并以CD8阳性T细胞依赖的方式抑制肿瘤生长，延长模式动物的生存时间。纽约大学格罗斯曼医学院的陈旭峰和鲁峤是论文的共同第一作者。

论文首页截图

由于癌细胞的MHC-I抗原呈递是免疫细胞识别癌细胞的重要方式，因此围绕癌细胞MHC-I调控的研究非常多。

不过，绝大部分研究都是围绕MHC-I抗原呈递过程中一些关键蛋白展开的。这些研究发现，一些关键蛋白编码基因的突变或缺失，会导致MHC-I水平下降或者抗原加工/呈递不畅。

不过，在王俊等看来，上面的这些MHC-I正调控机制不能完全代表大部分肿瘤免疫原性低的一般机制。更关键的是，因基因变异导致的蛋白功能缺失，很难通过药物干预恢复正常，也就是说，围绕这些靶点很难研发相关的治疗药物。

因此，王俊团队将研究重点放在了MHC-I的负调控机制上，也就是寻找那些表达上调会导致癌细胞表面MHC-I水平降低的调控因子。这条路并不好走，因为到目前为止还没有人找到这样的调控因子。不过，王俊团队注意到，这种负调控机制在病毒感染中非常常见。

为了找到相关的负调控因子，王俊团队先构建了抗原特异性多肽MHC-I（pMHC-I）报告细胞系，然后在全基因组的水平上开展CRISPR-Cas9功能缺失筛选。经过多次的筛选和分析之后，一个反复出现且排名一直靠前的负调控因子SUSD6浮出水面。由于SUSD6和MHC-I一样定位于细胞膜，王俊团队决定将它作为研究对象。

抢占前排的SUSD6

在小鼠和人的AML细胞系中，王俊团队证实，膜蛋白SUSD6确实可以抑制抗原特异性pMHC-I和一般MHC-I的表达，而且SUSD6的缺乏可以促进抗原特异性CD8阳性T细胞反应，增强T细胞对癌细胞的杀伤力。小鼠体内实验也证实了上述结论。

更重要的是，除了AML之外，SUSD6在几种人类实体瘤中也显著上调，如胰腺腺癌（PAAD）、胆管癌（CHOL）、胶质母细胞瘤（GBM）和脑低级别胶质瘤（LGG）等。这意味着，实体瘤中可能也存在上述的MHC-I负调控机制。

实体瘤可能也存在类似的机制

于是，王俊团队将黑色素瘤细胞系B16F10-OVA、肺癌细胞系CMT167、胰腺癌细胞系KPC和肠癌细胞系MC38/CT26的Susd6基因敲除，发现这些实体瘤癌细胞细的MHC-I表达都增强了。

基于B16F10-OVA和CT26的小鼠体内研究表明，Susd6的敲降能增加MHC-I的表达和肿瘤微环境中CD8阳性T细胞的占比，延缓两种实体肿瘤的进展，并改善小鼠的存活率，但不影响癌细胞系在体外的生长。如果耗竭两个小鼠模型体内的CD8阳性T细胞，Susd6的敲降的抗癌作用就会消失。

以上数据说明，在AML和一些实体瘤中，SUSD6可以通过降低癌细胞表面MHC-I的水平，促进免疫逃逸。

敲降Susd6的抗癌效果很明显，且依赖于CD8阳性T细胞

至于SUSD6负调控MHC-I的机制，王俊团队也做了深入的探索。

原来SUSD6发挥负调控作用，需要膜蛋白TMEM127和E3泛素连接酶WWP2的帮忙。具体来说，SUSD6和TMEM127会与MHC-I结合形成一个三聚体，然后招募E3泛素连接酶WWP2对MHC-I进行泛素化，导致MHC-I被降解。

在研究的最后，王俊团队发现，无论是敲降SUSD6还是TMEM127，都能增强肿瘤（AML或实体瘤）MHC-I的表达，并延缓肿瘤生长，延长动物生存时间。

机制示意图

总的来说，王俊团队的这项研究表明，SUSD6/TMEM127/WWP2是癌细胞表面MHC-I的重要负调控因子，靶向这一组合可以增加肿瘤MHC-I的水平，破除癌细胞对免疫细胞的隐身技能，增强免疫细胞对癌细胞的监视和杀伤作用。

不难想见，这一发现对于癌症的免疫治疗，尤其是免疫原性低的“冷”肿瘤的治疗有重要的指导意义。

参考文献：

[1].Chen et al., A membrane-associated MHC-I inhibitory axis for cancer immune evasion, Cell, 2023, doi: 10.1016/j.cell.2023.07.016

本文作者丨BioTalker