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近年来，随着国家经济实力的增强，医学事业也得到迅猛的发展，各种医疗新技术及NICU诊疗技术迅速提高，有更多的早产儿甚至超未成熟儿得以存活。

但其并发症及其存活后的生存质量问题也日益受到关注，早产儿代谢性骨病即为常见问题之一。

早产儿代谢性骨病又叫做早产儿骨质减少症，是由于各种原因导致的钙、磷等矿物质含量异常，血液中血碱性磷酸酶升高，最终造成骨矿物质含量下降，骨小梁数量减低、骨皮质变薄等骨骼改变的疾病。

生后第10周至第16周是本病的高发时间，早期通常无症状，仅有血生化的改变。但随疾病进展，可能出现佝偻病样的表现，严重者甚至骨折。

早产儿代谢性骨病是常见疾病，但导致其发生的高危因素国内外目前并无统一的报道，且并未引起中国儿科医生重视。

发病机制

骨组织由有机质和无机质组成。其形成需要足够多矿物质，其主要的组成成分是钙和磷酸盐，体内几乎99%的钙、85%的磷均储存在骨骼内，其余则以离子的形式存在于体液中，与沉积于骨骼中的钙、磷维持动态平衡。

矿物质的稳态对骨骼的形成至关重要，这种平衡与激素的调节、饮食的摄入、肠道的吸收以及骨骼生长、肾脏再吸收及排泄密不可分。

维生素D在人体钙、磷的代谢中起到重要作用，1,25-(OH)2D3是他的活性形式，可促进肠粘膜对钙、磷的吸收及肾小管对钙、磷的重吸收，使血中钙磷的正常浓度得以维持，进而促进骨骼的生长和钙化。

但早产儿血中维生素D结合蛋白较足月儿低，导致维生素D缺乏，故影响骨的正常生长。

甲状旁腺素(PTH)的分泌主要由血浆钙离子浓度的调节,当血浆钙离子浓度下降时则刺激PTH分泌，它会增加骨钙入血，增加肾小管对钙离子的重吸收和磷酸盐的排泄，增高血钙浓度，降低血磷浓度，最终造成高钙、低磷。

早产儿出生后不久，随着脐带结扎，对新生儿的矿物质和营养供应被切断。在生后24-30小时会出现血钙快速下降过程，为抑制离子钙进行性下降,PTH分泌增加。

在妊娠前三个月，胎儿骨骼即开始发育，由软骨前体的增殖和分化到逐渐的骨化，这些过程受到生长激素和甲状旁腺激素，细胞因子和维生素(A,D)等的严格调控，同时也需要充足的营养和血液供应。

骨矿化在妊娠晚期最为迅速，此时充足的矿物质补充是至关重要的。在妊娠晚期的3个月，其钙的沉积速度为100-120mg/kg.d，磷的沉积速度为50-65mg/kg.d，相当于增长了20g钙，10g磷。

几乎80%的矿物质沉积均在孕24周至足月期间完成，早产导致骨骼错过最好的钙磷等矿物质沉积阶段，故对早产儿而言，矿物质储备较少，越小的胎龄，越低的出生体质量，体内钙磷等储备越少，越容易发生代谢性骨病。

此外，胎盘在骨矿化中也起重要的作用，钙通过胎盘基膜的钙泵在胎盘中通过主动运输，这形成了钙的浓度梯度即母体:胎儿胎盘为1:4。维生素D的活性形式1,25-(OH)2D3可通过胎盘转化，它能帮助磷酸盐转移到胎儿体内。

胎盘的慢性损伤，如胎盘感染和绒毛膜羊膜炎，可造成钙或磷酸盐运输的破坏，最终导致代谢性骨病的发生。

流行病学特点

新生儿代谢性骨病(MBD)在早产儿、低出生体质量儿和慢性病新生儿中最易并发。胎龄及出生体质量与MBDP的发生密切相关，据估计，MBDP发生在超低(ELBW)和极低(VLBW)出生体质量儿中的发病率分别为55%和23%。

那些暴露于长时间的肠外营养(PN)、脓毒症、长时间不动和应用药物如类固醇、利尿剂、苯巴比妥钠和咖啡因的患者的风险可能更高，由于人们对本病的定义及诊断缺乏共识，故其确切的发病率仍不清楚。

MBDP的并发症显著，包括骨矿化减少、骨重构异常和骨折。肋骨骨折可延长机械通气，成功拔管困难。长期潜在的副作用包括婴儿期骨折和儿童身高降低，然而，对成人身高的影响尚未被证实。

病因及影响因素

1.母亲孕期营养状态

胎儿通过胎盘获得大部分必需的营养物质，孕母的营养状态直接影响到胎儿。骨形成和矿化过程受多种因素的影响，胶原基质合成需要足够的蛋白质和能量，而骨矿化则需要足够的钙和磷。

若孕母营养不良，钙、磷、维生素D缺乏，会直接影响胎儿的营养状态。钙通过高亲和力钙泵通过胎盘运输，PTH刺激25(OH)D与胎盘钙受体结合，促进钙向胎儿的转运，同时也增加磷的转运。

如多胎妊娠、孕母吸烟、胎盘慢性损伤(绒毛膜羊膜炎、子痫前期、糖尿病、感染)等疾病会使母体通过胎盘输送给胎儿的矿物质减少，从而增加患代谢性骨病的风险。

2.早产儿维生素D水平

维生素D(VitaminD，VD)是影响钙吸收的一个重要因素。25-羟基维生素D［25(OH)D］通过胎盘运输至胎儿，在胎儿肾脏中经过进一步羟基化为有活性的1,25(OH)2D3(骨化三醇)。

但是维生素D的肾羟基化过程一般在怀孕26周后发生，故胎儿体内维生素D储备多少受胎龄及母亲体内维生素D水平影响。另外住院期间促进维生素D代谢的药物如苯巴比妥、苯妥英钠等。

某些疾病如胆汁淤积、短肠综合征等造成维生素D和钙吸收不良，维生素D结合蛋白在早产儿中的浓度较低等都会影响早产儿体内维生素D水平。

3. 早产和低出生体质量

胎儿的骨矿化发生在孕后期，其体内80%的钙、磷、镁等无机物在妊娠25周至孕足月产生，且此时的吸收速度最快。成骨高峰期发生在胎龄35周。

早产儿尤其是极早早产儿错过了最佳的矿物质增生期。因而早产是代谢性骨病产生的独立的危险因素，产前钙、磷储备不足、生后摄入不足以及生后骨骼的追赶生长均与代谢性骨病有关。

早产儿肾功能不成熟，在成人和儿童中几乎全部钙离子可通过肾小管重新吸收，然而，早产儿肾小管的重吸收能力有限，磷酸盐排泄阈值也较低，导致大量钙离子及磷酸盐通过肾脏排泄，造成高钙尿及低磷血症。

早产儿，尤其是出生体重低于1500g的极低出生体质量儿，其消化系统发育不成熟，且易并发消化道疾病，如坏死性肠结肠炎(NEC)和短肠综合征等可导致肠内进食受限、PN延长和矿物质吸收减少，难以确保足够的矿物质摄入，使情况进一步恶化。

4. 母乳喂养

早产儿出生后的骨骼矿化需要足够的营养物质，如钙、磷和维生素D，影响早产儿钙吸收的重要因素包括钙的来源(人奶或早产儿配方)、钙盐的类型以及饮食中维生素D的含量。

母乳与早产儿配方奶相比与骨化相关的矿物质及维生素D含量低，不能满足早产儿宫外的追赶生长,研究表明40%纯母乳喂养的早产儿有患有MBD倾向,因此虽然提倡母乳喂养，但需指出的是纯母乳喂养的早产儿应尽早添加母乳强化剂及蛋白质以满足充足的营养摄入。

早产儿配方奶虽然钙、磷含量比母乳高，但其吸收率仅仅是母乳的35%-60%，因此其钙、磷也不能满足早产儿的需求。

5.药物的使用

很多新生儿期常用的药物，如糖皮质激素可以抑制人成骨细胞功能和DNA合成；类固醇、利尿剂和黄嘌呤等药物增加破骨细胞活化，减少钙的吸收，造成肾脏对钙的排泄增加，导致骨质减少；

某些抗惊厥药物或咖啡因等，可增加肾脏对尿钠排泄，从而影响体内钙、磷的代谢。

6.机械因素影响

机械因素是增加胎儿矿物质的重要因素。胎儿时期的某些运动如胎儿对子宫壁的踢打等对其骨和关节适度的机械牵拉刺激可增加骨负荷，导致成骨细胞的活性增加，帮助骨骼生长和重塑。

一些研究表明，体育活动增加了儿童、青少年和成年人的骨密度。缺乏活动会破坏成骨与破骨的平衡，导致骨吸收减少和骨密度降低，从而对骨骼的发育产生不良影响。

早产儿生后常因呼吸困难而应用有创呼吸机辅助通气，为避免人机对抗应用镇静或镇痛药物，从而进一步减少NICU早产儿的机械力学刺激。没有物理刺激的早产儿住院时间延长可能导致骨负荷减少，新骨形成减少，甚至骨脱矿。

预防和治疗

对待早产儿MBD要以预防为主。如前所述，应尽可能减少已知的危险因素，例如定期检查婴儿的药物，以避免延长不必要的治疗疗程等。

胃肠外营养

早产儿尤其是极早早产儿，其消化系统发育不成熟，或合并某些严重并发症，导致其生后初期需要肠外静脉营养支持治疗，适宜的钙、磷比例及合适的矿物质及维生素D的含量是最重要的。

肠外溶液在理论上应该与胎儿在宫内累积相同。美国临床营养学会推荐，当肠道外营养液钙、磷比例为1:1-1:3时，能够为早产儿得到最好的矿物质储备和最佳的代谢平衡。

但目前最值得注意的是钙盐与磷盐的溶解度问题，钙与磷的沉淀多发生于配置完成后，而不是添加过程中，故需明确导致其沉淀的因素，研究表明影响钙磷溶解度的因素有氨基酸浓度、糖浓度、脂肪乳、温度、pH等。

故要严格把握其配置的方法与剂量，使胃肠外营养的患儿尽可能的得到合适的钙磷，以维持正常血清水平。

肠道营养

通过PN补充矿物质不能达到最佳的钙和磷沉积。因此，通过肠道喂养补充矿物质是最重要的。母乳中钙磷含量较低，难以达到早产儿的营养需求。

现人们多采用加入母乳强化剂的措施为高危新生儿人群提供急需的营养，研究表明应用添加母乳强化剂的母乳可使早产儿获得与宫内沉积率相近的最佳钙磷沉积，改善低出生体质量婴儿的骨矿化和生长。

维生素D

钙的饮食吸收可以根据维生素D和食物来源而变化。因早产儿缺乏更多的维生素D,故现有研究推荐早产儿每日口服维生素D(800-1000IU/day),早产儿配方奶及母乳强化剂中均含有维生素D，也可以通过额外的药物补充。

被动训练

体育锻炼计划已经被证明可以减少成人和儿童的骨质流失和骨质疏松性骨折的风险。基于这些优点，体育锻炼计划已被用于改善早产儿骨矿物质的含量。

但是被动训练是否改善了早产儿骨矿化和生长，降低了早产儿骨折的风险，目前研究结论不一，仍需进一步研究证实。

远期并发症

1.身高

早产儿的最终身高比正常婴儿要低，成年后骨密度也比正常婴儿低。早期营养和能量摄入不佳被认为是导致这一发现的可预防因素。

但是，有部分研究表明在早产儿中采用早期肠内喂养的饮食干预对成人期的骨量峰值和骨周转并没有显著影响，很可能早产会通过另一种未知的机制影响最终的身高和骨量。

2.骨质疏松

在婴儿时期，人们越来越重视优化骨量的增加，使其在儿童期能够最大限度地达到骨骼成熟时的峰值，这被认为是一种减少成年后骨质疏松症的策略。

但是因早产儿有患MBD的危险，且其生后的追赶性生长可能会造成婴儿期或幼儿期骨骼发育不佳。故更易引起儿童或成人时期的骨质疏松。

综上所述，随着现代医学的发展和NICU诊疗水平的提高，越来越多极低甚至超低出生体质量儿得以存活，早产儿代谢性骨病的发生也日益凸显。

考虑到早期婴儿MBD的临床表现很晚，可能会影响其生长发育，甚至出现惊厥、骨折等导致严重的并发症，故儿科医生应提高对本病的认识，对早产儿进行定期随访，早发现，早诊治。

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