重要突破！南京中医药大学迎来首篇Lancet（IF=169）

免疫检查点抑制剂联合抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的免疫治疗已被证明比单独抗血管生成治疗在晚期实体瘤中的总生存率高，但在肝细胞癌中没有。

2023年7月24日，南京中医药大学/南京医科大学秦叔逵团队（南京中医药大学金陵医院为第一单位）在Lancet (IF=169)在线发表题为“Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): a randomised, open-label, international phase 3 study”的研究论文，该研究进行了一项临床研究，比较抗PD-1抗体卡瑞利珠单抗联合靶向VEGFR2的TKI 甲磺酸阿帕替尼与索拉非尼作为一线治疗不可切除的肝细胞癌的疗效和安全性。在2019年6月28日至2021年3月24日期间，543名患者被随机分配到Camrelizumab(卡瑞利珠单抗)-Rivoeranib(甲磺酸阿帕替尼)组(n=272)或Sorafenib(索拉非尼)组(n=271)。在对无进展生存期的初步分析中，中位随访时间为7.8个月(IQR 4.1-10.6)。Camrelizumab-Rivoeranib与Sorafenib相比，中位无进展生存期显著改善(5.6个月[95% CI 5.5 - 6·3]vs 3.7个月[2.8 - 3.7]；风险比[HR] 0.52 [95% CI 0.41 ~ 0.65])。在总生存期中分析，中位随访时间为14.5个月(IQR为9.1 - 18.7)。Camrelizumab-Rivoeranib与Sorafenib的中位总生存期显著延长。

最常见的3级或4级治疗相关不良事件是高血压(Camrelizumab-Rivoceranib组272例患者中有102例[38%]，Sorafenib组269例患者中有40例[15%])、手掌-足底红感障碍综合征(33例[12%]对41例[15%])、天冬氨酸转氨酶升高(45例[17%]对14例[5%])和丙氨酸转氨酶升高(35例[13%]对8例[3%])。Camremizumab-Rivoceranib组中有66例(24%)患者报告了治疗相关的严重不良事件，Sorafenib组中有16例(6%)患者报告了治疗相关的严重不良事件。2例患者发生治疗相关死亡：Camrelizumab-Rivoceranib组1例患者(即多器官功能障碍综合征)，Sorafenib组1例患者(即呼吸衰竭和循环衰竭)。总之，Camrelizumab联合Rivoeranib与Sorafenib相比，在不可切除的肝细胞癌患者的无进展生存期和总生存期方面显示出具有统计学意义和临床意义的益处，为该人群提供了一种新的有效的一线治疗选择。

最后，iNature编辑部发现这是南京中医药大学的首篇Lancet 研究成果。

在SHARP、SHARP-Asia-Pacific和REFLECT试验的基础上，Sorafenib和Lenvatinib (TKIs)被确立为不可切除肝细胞癌的标准一线治疗方案；与安慰剂相比，它们的中位总生存期略有改善。在过去的5年中，靶向PD-1/PD-L1通路的免疫检查点抑制剂(ICIs)已成为晚期肝细胞癌的新治疗选择。然而，只有一小部分肝细胞癌患者对ICI单药治疗有反应，在一线治疗中没有观察到比Sorafenib更大的生存期增加。

基于抗血管生成治疗可以改善免疫抑制的肿瘤微环境，从而增强肿瘤对免疫治疗的反应这一概念，一些3期试验已经评估了抗血管生成药物的ICI作为不可切除肝细胞癌的一线治疗，包括全球的IMbrave150、COSMIC-312和LEAP-002试验和中国的ORIENT-32试验。与Sorafenib或Lenvatinib单药治疗相比，联合治疗的结果不一，只有ICI联合抗VEGF抗体才能显著改善总生存，而多靶向TKI则没有。口服TKIs由于其方便的给药途径，提高了给药的灵活性(即半衰期更短)，因此值得关注。并且有可能省去胃十二指肠镜检查(这是贝伐单抗治疗肝细胞癌所需要的)。另外，在3期HIMALAYA试验中，Tremelimumab加Durvalumab的双重免疫治疗也显示出比Sorafenib更高的总生存期。然而，在不可切除的肝细胞癌的3期试验中，所有全身治疗的中位总生存期不到2年，因此对额外有效的一线治疗方案的医学需求仍未得到满足。

Rivoeranib(也称为Apatinib)是一种小分子，高选择性的VEGFR2靶向TKI，通过抑制肿瘤细胞增殖和新生血管形成以及通过抵消肿瘤微环境的免疫抑制作用来发挥抗肿瘤作用。Camrelizumab和Rivoeranib在晚期肝细胞癌中均显示出疗效和安全性，并已在中国被批准作为二线单药治疗。在一项针对预处理肝细胞癌和胃癌或胃食管结癌的1期研究中，Camrelizumab加Rivoeranib显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可接受的耐受性。随后在晚期肝癌的2期临床试验中，Camrelizumab联合Rivoeranib作为二线治疗，与Camrelizumab或Rivoeranib单药治疗的历史数据相比，临床疗效有所改善此外，联合一线治疗的客观缓解率(ORR)为34.3% (95% CI为23.3 - 46.6)，中位无进展生存期为5.7个月(95% CI为5.4 - 7.4)，18个月总生存率为58.1%。

该研究是第一个报告抗PD-1/PD-L1抗体和口服小分子TKI联合治疗一线不可切除肝细胞癌在无进展生存期和总生存期方面显著获益的3期研究。Camrelizumab-Rivoeranib达到了双重主要终点，显示中位总生存期提高了6.9个月，中位无进展生存期提高了1.9个月(根据BIRC的RECIST 1.1)，与Sorafenib组相比，死亡风险降低了38%，进展或死亡风险降低了48%。与Sorafenib组相比，联合治疗的生存益处得到了显著更高的反应率和更持久的反应，以及更高的疾病控制率的支持。

Kaplan-Meier图显示无进展生存期的初步分析和总生存期的中期分析（图源自Lancet ）

BIRC根据RECIST 1.1评估的肿瘤客观反应与BIRC根据修改后的RECIST和研究者根据RECIST 1.1评估的结果一致。Camrelizumab-Rivoeranib与Sorafenib的ORR改善幅度(25%对6% / RECIST 1.1)与IMbrave150中Atezolizumab-Bevacizumab的报告(30%对11%)一致，与COSMIC-312中Atezolizumab-Cabozantinib的报告(11%对4%)相比有利。在所有分配Camrelizumab-Riveranib的患者中，78%的患者获得了疾病控制，35%的基线后目标病变评估患者在联合治疗组中肿瘤缩小30%或更多，突出了广泛的患者可以获得临床获益。

在这项研究中，在PD-L1阳性和阴性亚组中，给予Camremizumab-Rivoeranib的患者与给予Sorafenib的患者相比，显示出无进展生存期和ORR的改善，这与IMbrave150联合治疗的结果一致。在Camremizumab-Rivoeranib组中，PD-L1富集的反应率出现了增加的趋势，这与在其他试验中接受基于免疫治疗的方案的晚期肝细胞癌患者中所看到的一样。然而，由于该分析的探索性和PD-L1表达检测的异质性，需要进一步的研究来充分评估PD-L1表达在预测肝细胞癌免疫治疗结果方面的效用。另外，基线时预先存在的T细胞免疫标记与Atezolizumab加贝伐单抗治疗肝细胞癌的临床活性密切相关，这些标记的潜力也值得进一步研究。

总之，与Sorafenib相比，Camrelizumab联合Rivoeranib在无进展生存期和总生存期方面具有统计学意义和临床意义的改善，并且具有可管理的安全性。总体有利的获益-风险概况支持Camrelizumab与Rivoeranib作为以前未接受过任何全身治疗的不可切除肝细胞癌患者的新的一线治疗选择。

CARES-310研究由秦叔逵教授牵头，组织全球13个国家和地区的95家肿瘤中心、200多位知名临床专家精诚合作、共同完成，堪称中国“智”造的研究范例，充分体现了中国专家学者对于大型全球多中心临床研究的强大把控能力，反映了中国肝癌临床研究整体水平的进步提升。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)00961-3