文|Dr.王

编辑|厚朴

近年来，不少学者通过运用经方对UC的治疗进行了大量临床和实验研究，其中白头翁汤在治疗UC活动期具有独特的优势与疗效。

溃疡性结肠炎

溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis，UC)是一种发生于结肠的慢性非特异性炎症，主要为结肠黏膜及黏膜下层病变，严重者可发生溃疡，呈弥漫性连续性分布。

该病主要临床表现为反复发作的黏液脓血便、腹痛和腹泻，已被世界卫生组织列为现代难治性疾病之一。

目前普遍认为，UC的发病与遗传易感性、肠道微生物群失调、免疫功能紊乱及环境因素有关。

炎症在溃疡性结肠炎的发生、发展和演变中起着重要作用，是UC并发肠狭窄、肠息肉，甚至癌变的理论基础。

传统的西医治疗药物主要是5－氨基水杨酸类，它通过抑制炎性介质的形成及引起前列素样物质的生产，起到对肠黏膜炎症的抑制作用，但不良反应大，导致病情易反复。

笔者基于UC的炎症途径，探讨白头翁汤治疗UC的抗炎作用机制如下。

炎症途径的提出

现代医学炎症是指具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应，引起局部血管循环障碍，组织细胞出现不同程度的损伤、充血、肿胀、渗出、变性、坏死或增生。

炎症反应是一种保护宿主免受全身感染，协助机体恢复组织内稳态的自身反应，可由损伤，感染和刺激所引起。

因此，炎症反应本质是一种免疫防御机制。

现代研究表明，慢性炎症是对细胞损伤的不良适应反应，会致使机体免疫力下降，长此以往，可使正气虚损而湿热之邪留恋机体，导致炎症反复发作。

现将UC发生的炎症反应，称之为“炎症途径”。

炎症途径在UC中的体现

UC是一种慢性复发性炎症性疾病，虽然UC的病因尚不清楚，但它可能以肠黏膜的炎症为特征，从直肠开始，并可累及整个结肠。

UC的炎症途径和免疫反应表明，组织损伤是由细胞和细胞因子的动态复合物驱动的。

各种类型的细胞(包括抗原提呈细胞、调节性T细胞、辅助性T细胞和自然杀伤T细胞)通过调节维持或抑制炎症，在UC的发病机制中起着至关重要的作用。

此外，细胞因子网络因其信号功能而成为炎症反应的重要组成部分，是细胞通信不可缺少的，并直接影响黏膜损伤和组织损伤。

促炎细胞因子通过相关细胞发送信号来参与免疫激活及炎症发生，在疾病进展中发挥重要作用。

例如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)－α、白细胞介素(interleukin，IL)－1、IL－6、IL－9、IL－13、IL－33等。

抗炎细胞因子主要起抑制免疫及抗炎作用，在下调疾病进展中发挥重要作用。

例如转化生长因子(transforming growth factor，TGF)－β、IL－10、IL－37。

另一种细胞因子，如IL－8成为一种化学引诱剂和激活剂，通过驱动白细胞招募和炎症区域的激活，在炎症组织中发挥关键作用。

免疫细胞在UC发病过程中分泌过量的促炎细胞因子是疾病发展的重要因素之一，促炎及抑炎细胞因子的动态平衡，直接影响着UC炎症反应的结局及远期预后。

故寻找抑制炎症的药物及方法是极为迫切的。

炎症途径与UC中医病机的关系

UC急性发作期的病理变化主要是湿热疫毒积滞肠道，气血相互搏结，伤及肠道，脂膜血络腐败，化为脓血。

结肠内镜下见黏膜呈弥漫性充血水肿，粗糙不平，质地变脆，触之易出血，伴有糜烂或溃疡，溃疡表面可见血性黏液、黄白色脓苔。

UC病程缠绵，久病损伤脾肾，脾肾亏虚，湿热毒瘀未清，阻滞气血运行，出现瘀血阻络、癥瘕积聚之象。

反复发作的肠道炎症影响黏膜的愈合，肠黏膜不断被破坏和修复，致腺体变形，产生数目减少、排列紊乱和萎缩等改变。

常形成炎性息肉；持续的炎症刺激也可导致结肠结构改变，导致肠壁纤维化，甚至并发肠梗阻、穿孔和瘘管。

李茂雅等研究发现，炎症与恶性肿瘤的发生具有相关性，慢性肠道炎症产生炎症调节因子所形成的肠道微环境，可以诱发结直肠癌的发生。

根据中医“推演络绎”“取类比象”思维，可概括UC急性炎症的病机为大肠湿热，邪毒内聚；

应以导邪外出、清热利湿、解毒止痢为治法；

UC慢性炎症的病机为脾肾亏虚、兼湿热毒瘀，应以补益脾肾、清化湿毒、活血祛瘀为治法。

白头翁汤由白头翁、黄连、黄柏、秦皮组成，方中白头翁苦寒，凉血解毒，清肠道湿热而治疗毒痢；黄连、黄柏清热解毒燥湿，涩肠胃以止泻痢；

秦皮苦寒，清肠道及肝胆之热，全方共奏清热利湿，凉血解毒，坚阴止痢之功，对于湿热痢疾兼有脓血便者尤为适宜。

现代研究发现，白头翁汤中含有的化学成分包括生物碱类(巴马汀、小檗碱、药根碱)、香豆素类(秦皮苷、七叶内酯、七叶苷)、柠檬苦素类(黄柏内酯)、皂苷类等(白头翁皂苷A/B)。

具有抗炎、抗菌、调节免疫、修复溃疡、抑制肠管运动等作用，主要应用于活动期UC的治疗，但需进行辨证论治，根据患者的症状、体征进行药物的加减，方能起到显著疗效。

研究发现，经白头翁汤治疗葡聚糖硫酸钠(Dex-tran sulfate sodium，DSS)诱导的小鼠，结肠组织的病理染色结果显示：

炎症细胞浸润较少，组织更完整，腺体排列规则，提示白头翁汤能够有效地减轻肠道炎症反应，提高内镜缓解率。

白头翁汤基于“炎症途径”治疗UC的抗炎机制

1.调节细胞因子的分泌

细胞因子在炎症过程中发挥主要作用，作为细胞信号分子，其可通过炎症介质的产生和炎症途径的激活等不同途径来驱动炎症和UC的发病。

细胞因子直接导致上皮损伤、肠屏障缺陷和组织损伤，因为它们参与各种生物过程、细胞激活和分化，是炎症和免疫反应发展的中心因素。

细胞因子是UC增强和延续的重要信号，直接负责黏膜损伤和组织损伤，从而触发UC的疾病特异性免疫反应。

除了经典的促炎细胞因子外，抗炎细胞因子也在UC中发挥着关键作用。

其中TNF－α是一类由单核细胞产生，在炎症调控中占据主导地位的多功能细胞因子。

能够促进IL－6和IL－1β的产生、成纤维细胞的增殖、黏附因子的表达、促凝血因子的激活，以及急性反应的启动。

此外，TNF－α能够激活核因子(nuclear factor，NF)－κB通路，促进细胞分化、细胞增殖和促炎细胞因子上调。

IL－1、IL－6主要由巨噬细胞产生，具有调节和促炎功能，IL－6可在急性炎症期分泌，参与炎症的引发和维持。

升高的促炎因子可破坏肠道黏膜屏障，定植于肠道黏膜，导致溃疡形成。

抑炎细胞因子如TGF－β是抑制炎症和维持免疫反应的关键调节因子，并能保护宿主组织免受UC管腔变化，促进溃疡修复。

IL－10由B细胞、T细胞和单核细胞分泌，通过降低单核细胞的抗原呈递能力来抑制TNF－α、IL－1β和IL－6的产生，在黏膜免疫系统中起保护作用。

谢子葳等研究显示，IL－10/JAK1/STAT3介导的抗炎反应是控制炎症程度和持续时间的重要负调节因子。

其表达可以阻断NF－κB表达，抑制促炎介质释放，介导UC抗炎反应，是肠道中必需的免疫调节剂。

抗炎及抑炎系统在肠道内维持着动态平衡，若平衡被打破，将会引发肠道炎症性疾病。

吴强等研究发现，白头翁水提取液在UC的治疗中可能通过降低血浆中TNF－α水平来升高IL－10水平，从而减少肠道炎症及损伤，促进溃疡愈合。

既往研究表明，白头翁汤对UC的促炎细胞因子和抗炎细胞因子均具有调节作用，能够抑制促炎细胞因子TNF－α、IL－1β、IL－6、IL－17、IL－23表达。

促进抑炎细胞因子IL－10、IL－13表达，来修复失衡的细胞因子网络，从而抑制肠道炎症反应，促进肠黏膜修复。

因此，白头翁汤可以通过调节细胞因子的分泌来抑制UC的炎症反应。

2.调节肠道菌群，抑制炎症

相关研究发现，UC的发病机制可能与肠道菌群显著相关。

正常情况下，肠道菌群处于动态平衡，肠道中的免疫系统维持了对共生菌群和饮食抗原的耐受性的平衡，保护宿主肠道免受致病菌的侵害。

在慢性炎症下，肠道菌群和宿主之间的平衡被打破，其种类和数量发生改变。

失调的肠道菌群及其代谢产物能够激活肠道黏膜免疫系统，导致免疫系统功能紊乱，从而使炎症细胞活化，促使机体发生炎症反应。

因此，肠道菌群紊乱时会激活炎症反应和免疫系统，这可能决定着肠道炎症的严重程度。

UC患者常伴有不同程度的肠道菌群失调，肠道中的微生物群可能会产生炎症微环境，这可能会进一步影响微生物组成，表现为促炎微生物比例增加而抗炎微生物比列降低。

如大肠杆菌、肠球菌、变异梭杆菌、志贺菌等数量增加，双歧杆菌、乳酸杆菌、阿克曼菌等有益菌数量减少。

从UC患者结肠黏膜中获得的某些肠道共生菌，如变异梭杆菌，也可进入结肠上皮，诱导炎症细胞因子的分泌，导致隐窝炎和隐窝脓肿等早期炎症病变。

某些共生细菌可以入侵结肠上皮细胞，激活早期的细胞内信号系统，从而触发宿主的炎症反应。

因此，肠道微生态动态平衡一旦被打破，可能会导致UC。

Miao等研究发现，白头翁汤能够显著提高DSS诱导小鼠的短链脂肪酸代谢产物(包括醋酸盐、丙酸盐和异戊酸盐等)的浓度。

这些代谢产物已被证实参与调节免疫和维持肠道黏膜屏障。

白头翁汤对代谢产物的影响，可能与其对肠道菌群的调节作用有关。

胡静怡等使用白头翁汤干预DSS诱导的UC小鼠，结果显示厚壁菌门与拟杆菌门比值增加，回盲瓣中丁酸、戊酸含量增加。

说明白头翁汤能够维持肠道菌群结构稳态，调节肠道菌群的多样性，改善短链脂肪酸的代谢，达到治疗作用。

CHEN等研究发现，白头翁汤治疗DSS诱导的UC小鼠，小鼠肠道菌群的物种丰富度和多样性显著改善，在门水平上，变形菌和类杆菌比例降低；

在属水平上，志贺菌和大肠杆菌的相对丰度降低，阿克曼菌和乳酸杆菌的相对丰度增加，表明白头翁汤能够增加益生菌的丰度，减少有害细菌的丰度，从而改善肠道损伤。

3.介导信号通路调节肠道炎症反应

有研究表明，UC的发病可能与体内信号通路的异常激活相关，例如TLＲ/NF－κB是一种信号转导通路，与免疫及炎症信号的传递及表达密切相关。

已有研究证实，UC结肠组织中的TLＲ/NF－κB信号通路表达异常，抑制TLＲ/NF－κB信号通路的激活能够改善UC大鼠肠道的炎症反应。

信号转导和转录激活因子3(activation of signal transducer and activator of transcription－3，STAT3)能够参与调节细胞周期和凋亡。

STAT3在磷酸化和激活后进入细胞核，并调节细胞内各种基因的转录，导致不受控制的炎症反应。

此前的研究表明，IL－6能够直接激活STAT3信号通路，IL－6/STAT3是炎症性疾病的重要调节因子，结肠组织中IL－6介导的STAT3信号通路的激活可能导致肠道炎症反应。

有研究表明，肌球蛋白轻链激酶(myosin light chain kinase，MLCK)活化会破坏紧密连接蛋白结构，增加肠黏膜通透性。

激活p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases，MAPK)通路，能促进IL－1、TNF－α等细胞因子的表达，加重肠道炎症反应。

抑制p38MAPK通路和下调MLCK表达能够有效减轻UC黏膜屏障受损和引发的炎症反应。

因此，UC患者结肠黏膜信号通路异常激活会导致肠道炎症的持续加重。

Chen等研究发现，IL－6/STAT3在UC中高度表达，白头翁汤能够通过抑制IL－6/STAT3信号通路发挥治疗作用。

钟宇等研究发现，白头翁汤可能通过抑制TLＲ4/NF－κB信号通路的表达，来降低促炎细胞因子的释放，从而减轻肠道炎症反应，促进溃疡愈合。

张培培等研究表明，UC模型大鼠结肠组织中p38MAPK、MLCK蛋白表达水平升高，紧密连接蛋白表达水平下降；

加味白头翁汤可以通过抑制p38MAPK/MLCK通路的激活，恢复紧密连接蛋白表达水平，修复黏膜屏障，减轻黏膜屏障损伤及炎症反应，从而发挥治疗UC的作用。

4.通过调节机体的免疫力，缓解炎症应激

机体的免疫功能异常与UC的发生、发展密切相关，免疫耐受的丧失会导致促炎介质的增加，从而引起人体发生炎症反应。

通过刺激抗原特异性效应物的增殖，以触发适应性免疫系统，导致局部和全身炎症。

UC患者T细胞(调节性细胞和效应细胞，如Th1、Th2和Th17)的稳态受到干扰，也会导致炎症。

T细胞作为免疫反应的诱导剂和辅助剂，会产生多种细胞因子，如干扰素(interferon，IFN)－γ、IL－4、IL－5、IL－12和IL－13。

由抗原提呈细胞产生的IL－12触发Th1细胞分泌经典的促炎细胞因子IFN－γ、TNF－α和IL－2T淋巴细胞是重要的免疫调节剂。

其中CD4+为细胞免疫核心因子，能够调节免疫反应的活性，诱导其他免疫细胞发挥免疫功能，为辅助性T细胞亚群；

CD8+主要清除产生特殊抗原反应的目标细胞，是一种毒性的T淋巴细胞。

CD4+和CD8+数量和比值改变能够敏感地反应机体的免疫功能，其比例的失衡，还会导致炎症细胞、炎症介质和细胞因子的异常，最终造成组织损伤和肠道黏膜炎症。

Thl7细胞主要通过释放促炎细胞因子IL－17作用于肠道内皮细胞，从而使多种促炎介质呈“瀑布样释放”，加剧肠道炎性反应。

Treg细胞可抑制抗原呈递细胞及T细胞功能，通过释放抗炎细胞因子来控制免疫应答的强度，从而控制肠道炎症程度。

因此，Thl7与Treg细胞免疫失衡是UC发生发展的重要机制。

徐佳萍等研究表明，UC患者经白头翁汤灌肠后，外周血CD4+百分比及CD4+/CD8+比值增高，CD8+百分比降低。

提示白头翁汤通过调节外周血T细胞亚群的比例改善患者的免疫状态。

谭朝晖等研究表明，白头翁汤治疗UC患者能提高Treg细胞比例，介导免疫耐受，降低Th17比例，进而恢复Th17/Treg平衡。

维持机体免疫功能，减轻结肠病理变化与黏膜损伤而发挥治疗作用。

Miao等研究结果表明，白头翁汤可能通过调节自身免疫，恢复Th17/Treg细胞平衡，进一步影响炎症细胞因子的表达，从而改善UC小鼠的肠道炎症。

结语

运用白头翁汤加减治疗活动期UC，能够有效减轻肠道炎症，促进肠道黏膜的愈合，改善临床症状。

白头翁汤可能是通过调节相关炎症因子水平、调节肠道菌群、介导相关信号通路、调节机体的免疫力来抑制UC炎症的反复发作。

炎症与UC的发病及复发密切相关，因此，探讨白头翁汤治疗UC的抗炎机制具有一定的临床意义。

然而白头翁汤中药效成分多样，作用机制复杂，需要进一步分析探讨，为白头翁汤治疗UC提供更可靠的理论依据。

并且对于UC炎症途径的探讨可能会产生一种新的行之有效的治疗方法。