文|渊溪的竹简

编辑|渊溪的竹简

前言

羟基吲哚啉（hydroxyindolizidine）是一类具有重要生物活性和天然产物中常见的化合物，其特殊的结构和生物活性引发了对其全合成路径的广泛研究，通过合成羟基吲哚啉，我们可以深入了解其结构与功能之间的关系，并为开发具有潜在药理活性的化合物提供重要的合成平台。

我们将致力于探索羟基吲哚啉的全合成路径，首先，我们考虑了各种合成策略和反应，以寻找最有效的合成方法，其中，重点关注的是寻找适合构建羟基吲哚啉骨架的关键反应，包括环化反应、功能团的引入和立体控制等方面。

另外，我们还考虑了不同的合成前体和中间体的选择，以实现高效和高产率的合成路线，这包括合成原料的可获得性、反应条件的优化以及合成步骤的顺序等因素的综合考虑。

通过这些研究工作，我们希望能够建立一条高效、可行的全合成路径，为羟基吲哚啉及其衍生物的合成提供有力的支持，并为进一步研究其生物活性和药理学性质奠定基础。

羟基化茚多酮生物碱

吲哚啉（indolizidine）的核心结构由1-氮杂双环[4.3.0]辛烷结构定义，它是一个由一个六元环和一个五元环融合而成的双环杂环化合物，吲哚啉生物碱存在于微生物、植物和动物源中。

许多含有这种环系统的天然产物展现出有趣的生物活性，特别是多羟基化的这个家族的成员，由于它们作为糖苷酶抑制剂的潜力。

对于羟基化吲哚啉生物碱的兴趣已经持续了很多年，这归因于它们的立体化学和强效的生物活性，例如，一些多羟基化吲哚啉如(+)-lentiginosine（一种淀粉酶抑制剂）、(-)-swainsonine（一种强效α-甘露糖苷酶抑制剂）、(+)-castanospermine（一种强效α-葡萄糖苷酶抑制剂）和uniflorine A，不断吸引着人们的关注，并且是二羟基化、三羟基化、四羟基化和五羟基化吲哚啉的良好例证。

一些单羟基化吲哚啉，如pumiliotoxin 237A和225F、allopumiliotoxin 341A以及tylophorinine是具有生物活性的物质，这些生物碱中包含了8-羟基吲哚啉基团，这种基团在许多生物活性化合物和天然产物中都有出现，其中还包括一个未命名的羟基吲哚啉（2.1）。

在羟基吲哚啉（2.1）中，还存在一个重要的亚类，即2,6-二取代哌啶-3-醇，这种基团是许多生物活性化合物中常见的成分，其中包括(+)-spectaline、(-)-morusimic acid D、(-)-prosopinine和(-)-cassine。

羟基吲哚啉（2.1）的生物活性尚未得到研究，据报道，它参与了蚁类的战斗行为，然而，一旦羟基吲哚啉（2.1）的结构得到阐明后，它就引起了相当大的关注。

要知道，羟基吲哚啉（2.1）是从黑蚁（Myrmicaria melanogaster）中分离得到的，该物种仅在婆罗洲报道，并于2007年在文莱达鲁萨兰苏丹国采集。

该提取物中发现了五种新的生物碱，以及六种已知的吲哚啉和三种已知的吡咯啉，这些生物碱被归属为3,5-二取代吲哚啉（2.5a-b, 2.9, 2.10）、2,5-二取代吡咯啉（2.3, 2.4, 2.6a-b, 2.7）和（10E）-3-丁基勒米齐啉（2.8）。

通过气相色谱-质谱联用和气相色谱-红外分析，对该蚁种提取物进行了分析，发现了五种新的生物碱，分别被确定为（9Z）-3-丙基吲哚啉（2.2）、顺式和反式-2-丁基-5-丙基吡咯啉（2.3和2.4）、（10E）-3-丁基勒米齐啉（2.8）和（5Z, 8Z, 9Z）-3-丁基-5-丙基-8-羟基吲哚啉（2.1），其结构通过与合成样品进行比较确定。

对于羟基吲哚啉（2.1），通过蒸汽相红外分析揭示了其立体化学的确定，显示了Bohlmann带以及羟基与氮原子之间的分子内氢键，通常情况下，3,5-二取代吲哚啉存在于蚂蚁亚科（Myrmicinae）的毒液中，包括Megalomyrmex、Monomorium和Solenopsis等属，其中，(-)-Monomorine是最早报道的这类化合物之一，这些化合物还包括5Z,9Z-233AB (2.11)，它经常出现在树蛙的皮肤生物碱中。

其中，羟基吲哚啉 (2.1) 和5Z, 9Z-223 AB (2.11) 在C-3和C-5位置具有相同的取代基和立体化学，C-3位置带有丁基基团，C-5位置带有丙基基团，而羟基吲哚啉 (2.1) 在C-8位置带有羟基，由于取代吲哚啉环的立体化学，这些生物碱的合成具有相当的挑战性。

羟阴多利嗪的合成

迄今为止，已经有两种合成途径用于合成羟基吲哚啉 (2.1)，第一种对羟基吲哚啉 (2.1) 的手性选择性合成是由Toyooka及其合作者于2008年报告的，该合成过程包括七个步骤，总收率为25%。

关键的羟基基团是通过Grignard试剂与醛基团的螯合控制引入的，得到了羟基化合物的两个非对映异构体的混合物，后来，Huang和Lin报告了一种简洁的七步合成羟基吲哚啉 (2.1)，总收率为29%，Huang和Lin使用了一种噁唑烷酮作为关键中间体，以引入羟基基团的立体化学，这是通过卤化物引发的环化反应引入的。

两个研究小组的合成方法使用了相同的策略来构建顺式2,5-二取代吡咯烷环，具有出色的化学选择性、位置选择性和/或对映选择性，接下来的小节将详细介绍羟基吲哚啉的合成过程。

Tokooya及其合作者的研究首次以研究简报的形式发表，从逆合成的角度来看，Tokooya的方法利用了商业可获得的五元内酰胺（2.12）来构建具有立体化学控制的2,5-二取代吡咯烷环，关键的羟基官能团是通过格氏试剂对醛进行攻击引入的。

他们的合成路线从商业可得的内酰胺（2.12）开始，内酰胺（2.12）以92%的产率保护为N-Cbz亚胺（2.13），随后，在-78°C下，与正丁基溴化镁和四甲基乙二胺反应得到酮（2.14），收率为65%，使用Martin的条件，可将其转化为98%收率的顺式2,5-二取代吡咯烷（2.15），酮（2.14）经过Ph3SiH和BF3·OEt2的分子内还原羰基化反应，生成顺式2,5-二取代吡咯烷。

随后，使用DIBAL进行还原，得到醛，将醛与溴代乙烯镁在-78°C反应，得到二对映异构体（2.16），收率为72%，随后，使用Grubbs二代催化剂和1-己烯-3-酮进行处理，得到酮（2.17），酮（2.17）经过串联去保护-氢化-还原胺化反应，生成羟基吲哚啉生物碱（2.1）和（2.18）的混合物，通过柱层析分离羟基吲哚啉生物碱（2.1）和（2.18）的混合物，这个合成的关键特点是采用串联去保护-缩合-氢化的方法，一步构建双环系统。

Huang和Lin使用经过立体选择性的合成路径，总共进行了7步反应，总收率为29%，成功合成了羟基吲哚啉生物碱（2.1），他们的起始物是市售的N-Boc-(S)-pyroglutamate（2.19），与Tokooya等人使用的起始物相同，只是N保护基不同（图2.2），Huang和Lin通过一个电子亲和性介导的杂环化反应，以立体选择性的方式引入了羟基基团，成功合成了羟基吲哚啉生物碱（2.1），他们的合成路线具有更好的总收率，比Tokooya等人的报道更出色。

有趣的是，他们合成中的最后一步是串联去保护-氢化-环化反应，该反应以良好的产率生成了最终产物，单个对映异构体的羟基吲哚啉生物碱（2.1），将N-Boc imide衍生物（2.19）与n-丁基溴化镁在-78°C条件下反应，得到酮脲酯（2.20），随后在二氯甲烷中在-78°C至室温条件下，在Ph3SiH和B(C6F5)3的存在下进行分子内还原的氨甲酰化反应，得到了顺式2,5-二取代吡咯烷衍生物（2.21）（Martin条件）。

将吡咯烷衍生物（2.21）的酯基进行化学选择性还原，使用无水乙醚中的DIBAL-H得到醛基，然后与磷酸铵衍生物（2.22）和KHMDS生成的杂环叶立德进行维特反应，以72%的收率得到（Z）-烯烃（2.23）作为唯一的立体异构体，随后，在丙腈中使用I2和NaHCO3对烯丙基脲酯（2.23）进行碘环化反应，得到碘氧唑烷（2.26），收率为70%。

观察到的碘氧唑烷（2.26）是通过中间体（2.24）形成的，而中间体（2.25）由于吡咯烷基团与体积庞大的碳侧链R之间存在1,3-烯丙位的张力控制的相互作用而不受偏爱，五元环的氧唑烷（2.26）通过羰基氧原子以5-exo-tet方式攻击碘离子中间体形成。

将碘氧唑烷（2.26）与nBu3SnH和AIBN反应得到氧唑烷（2.27），然后用二恶烷-水溶液中的Ba(OH)2水解得到氨基醇（2.28），在氢气氛（1大气压）下，使用1% HCl，Pd-C，在三天内成功合成了羟基吲哚啉（2.1），产率为82%。

通过从顺式2,5-二取代吡咯烷环中构建环来合成羟基吲哚啉碱（2.1），并且具有良好的化学选择性、区域选择性和/或对映选择性，在此，羟基吲哚啉（2.1）成为我们进一步研究的一个有趣目标，我们希望在我们的研究组中开发的方法能够控制羟基吲哚啉的立体化学。

N，O-杂环作为合成的中间体

在我们的研究小组中，我们对一系列四氢-1,2-噁嗪（2.30）的合成特别感兴趣（Scheme 2.4），我们利用O取代的羟胺的氮原子进行分子内共轭加成反应，以控制四氢-1,2-噁嗪的反应位置和立体化学，四氢-1,2-噁嗪（2.30）以顺式异构体形式生成，在噁嗪衍生物（2.30）中，N-O键可能经历还原性环开启反应，生成非环状的1,4-氨基醇化合物。

利用这种方法，我们成功地通过串联去保护-分子内Michael加成反应和串联双氢化-内酰胺化反应实现了对(-)-monomorine的立体选择性合成，因此，我们提出同样的方法可以应用于羟基吲哚啉生物碱（2.1）的合成。

羟基吲哚啉生物碱（2.1）在C-3、C-5和C-8位置上具有三个取代基，该生物碱初步具有(3S,5R,8S,9S)-3-丁基-5-丙基-8-羟基吲哚啉结构，在每个步骤中逐渐引入对羟基吲哚啉（2.1）的立体化学控制，C-5位置的正丙基取代基可以通过与内酰胺（2.34）的格氏试剂反应来构建，吲哚啉环C-3位置的手性中心可以通过亲核环合反应来建立。

通过对转式四氢-1,2-恶唑烷中间体（2.19）的N-O键断裂和双键的二羟基化或环氧化反应，可以形成1,4-氨基醇，并通过内酰胺化反应环化为5-羟基-2-哌啶酮（2.34），羟基吲哚啉（2.1）在C-8a位置的手性中心将源于环状转式四氢-1,2-恶唑烷（2.33），四氢-1,2-恶唑烷（2.33）的1,4-取代的相对构型可以通过二烯酮（2.32）的串联去保护-分子内Michael加成反应实现。

我们设想使用α,β-不饱和酯基团作为Michael受体，可以轻松地制备环状四氢-1,2-恶唑烷骨架，二烯酮（2.32）的转式双键可通过交叉醇醚交换反应制备，然后通过烯烃（2.35）的Wittig反应来制备，烯醇（2.35）的N-phthaloyl衍生物可以通过醇的Mitsunobu反应制备，而醇可以通过对商业上可获得的(S)-己烯氧化物（2.36）的不受阻抗位端的选择性开环反应，并进行格氏试剂反应来制备。

我们的合成开始使用商业上可获得的(rac)-己烯氧化物(2.36)，(S)-己烯氧化物(2.36)通过水解动力拆分(HKR)法制备，Jacobsen和他的合作者报道了一种有用和高效的方法，即HKR方法，该方法使用手性(salen)Co(III)络合物（Jacobsen催化剂）从廉价的外消旋环氧化物中合成高对映纯的末端环氧化物和1,2-二醇。

Jacobsen催化剂有两种对映体形式可供选择，商业上可获得的(rac)-己烯氧化物(2.36)与0.2 mol%的手性(S,S)(salen)Co(III)络合物(2.37)和0.55当量的水反应，得到高对映纯度的(S)-己烯氧化物(2.36)和1,2-二醇(2.38) (Scheme 2.7)，所得的(S)-己烯氧化物(2.36)通过简单蒸馏（25 °C，10 mmHg）分离，目标(S)-环氧化物(2.36)的收率为45%。

总结

探索羟基吲哚啉的全合成路径是一个重要的研究领域，旨在开发高效、高立体选择性的合成方法，两个不同的研究小组通过独特的合成策略成功合成了羟基吲哚啉，这些方法涉及到使用Grignard试剂和乙酸酐等试剂引入关键的羟基官能团，通过环合反应构建2,5-二取代的吡咯啉环，并通过串联去保护-氢化-还原胺化反应形成羟基吲哚啉结构，两个方法在构建吡咯啉环时均表现出优异的化学选择性、位置选择性和立体选择性。

另一个研究方向是利用N,O-杂环作为合成中间体，研究人员使用环状羟胺衍生物作为连接的氮亲核试剂，在烯烃上引发环闭合反应，控制了四氢-1,2-噁嗪的位置和立体化学，通过N-O键断裂、二氢化或环氧化反应，将四氢-1,2-噁嗪中的1,4-氨基醇形成，并进一步通过内酰胺化反应形成5-羟基-2-吡咯酮。

这些研究为羟基吲哚啉的合成提供了有价值的方法和策略，为研究人员进一步探索该天然产物的性质和应用奠定了基础，这些合成路径的发展为开发新的药物分子和生物活性化合物提供了新的可能性，并促进了有机合成化学领域的发展。

参考文献

【1】《通过串联脱保护-氢化-环化立体选择性合成羟基吲哚里西啶生物碱》。

【2】《羟基吲哚里西啶生物碱 (2.1) 和相关化合物的全合成》。

【3】《Y. 四氢-1,2-恶嗪的立体选择性合成及其在天然产物全合成中的应用》。

【4】《Tetrahydro-1,2-恶嗪合成的最新进展》。

【5】《通过分子内共轭加成不对称合成 Tetrahydro-1,2-oxazines》。